乙肝的功能性治愈，这些年一直是所有肝病药物开发者脑袋上吊着的那根胡萝卜，特别是在小核酸展露头角之后，似乎希望的大门已经开始冲着数以亿计的乙肝患者们吱呀作响。
然而，在登上顶峰之前似乎必须要穿过绝望之谷，今年美肝会（AASLD）上多家小核酸企业所公布的乙肝治疗临床试验结果，并不能让人乐观得起来，看起来这扇大门还得加把劲才能推开。
1. Bepirovirsen（GSK-836，BPV）
GSK与Ionis合作开发的ASO药物BPV，在上半年EASL公布的Ph2b中期数据大放异彩，对于接受和不接受NA治疗的乙肝患者，在BPV治疗24周后分别有28%和29%出现病毒学响应，有望成为最早撞线乙肝功能性治愈的选手。
本次AASLD自然万众瞩目此项研究的完整结果，在这个代号为B-Clear的全球多中心随机单盲Ph2b临床试验中（NCT04449029），分别评估了针对经过核苷酸类似物（+NA）和未经过核苷酸类似物（-NA）治疗的慢性乙肝患者，患者都按3:3:3:1分到四个组，每周给药一次，且在第4和11天使用或不适用负荷剂量（LD）：① BPV 300mg连续给药24周且使用LD；② BPV 300mg连续给药12周且使用LD，再BPV 150mg连续给药12周；③ BPV 300mg连续给药12周且使用LD，再安慰剂连续给药12周；④ 安慰剂连续给药12周，再BPV 300mg连续给药12周且不使用LD。主要临床终点为在治疗结束24周后，在无需额外抗病毒治疗的情况下，达到HBsAg<LLOQ且HBV DNA<LLOQ的患者比例。
在共227例+NA患者中，第①-④组分别有6例（9%）、6例（9%）、2例（3%）、0例患者达到主要终点，对于基线HBsAg较低（<3 log10 IU/mL）达到终点的比例大于较高的患者（在第①组为16% vs 6%），对于HBeAg阴性和阳性的患者则达到终点的比例相近（在第①组为10% vs 6%）。SAE发生6例（3%），共13例（6%）停药、其中8例（4%）因AE而停药。
在共230例-NA患者中，第①-④组分别有7例（10%）、4例（6%）、1例（1%）、0例患者达到主要终点，对于基线HBsAg较低（<3 log10 IU/mL）达到终点的比例大于较高的患者（在第①组为25% vs 7%），对于HBeAg阴性达到终点的比例大于阳性的患者（在第①组为14% vs 0%）。SAE发生11例（5%），共23例（10%）停药、其中9例（4%）因AE而停药。
虽然第①②组看起来都比安慰剂达到终点的比例有显著提升，但治疗结束24周后最高不超过10%的阴转率，似乎距离理想中的乙肝功能性治愈相去甚远，与完成治疗时近30%的比例也下降过快。
2. VIR-2218
VIR与Alnylam合作开发的siRNA药物VIR-2218（中国权利授予腾盛博药），在单药Ph2磨蹭了两年之后，本次拿出了联用PEG-IFNα和中和抗体VIR-3434两个新的Ph2结果，聊胜于无吧。
2.1 VIR-2218 ± PEG-IFNα
79例患者被均匀分到五个组：①每四周皮下注射一次 VIR-2218 200mg、共6次；② 每四周皮下注射一次VIR-2218 200mg、共6次，从第12周期加用每周一次皮下注射PEG-IFNα 180mg、共12次；③ 每四周皮下注射一次VIR 200mg、共6次，同时每周一次皮下注射PEG-IFNα 180mg、共24次；④ 每四周皮下注射一次VIR 200mg、共6次，同时每周一次皮下注射PEG-IFNα 180mg、不超过48次；⑤ 每四周皮下注射一次VIR 200mg、不超过13次，同时每周一次皮下注射PEG-IFNα 180mg、不超过44次。
在接受治疗24周后，同时使用VIR-2218 + PEG-IFNα（第③-⑤组）比单药VIR-2218（第①组）的HBsAg下降幅度更大；在接受治疗36周后，VIR-2218 + PEG-IFNα（第②③组）比单药VIR-2218（第①组）的HBsAg反弹幅度更大；在接受治疗48周后，持续使用VIR-2218和PEG-IFNα（第④⑤组）的HBsAg长时间控制能力最好；共有10例患者实现HBsAg血清学清除。
2.2 VIR-2218 + VIR-3434
在代号为MARCH的Ph2临床试验中，共40例患者被分到三个组：① 在第1天和第4/8/12/16/20周各给药一次VIR-2218 200mg，在第16到20周每周给药一次VIR-3434 75mg；② 在第1天和第4/8周各给药一次VIR-2218 200mg，在第1天至第11周每周给药一次VIR-3434 18mg；③ 在第1天和第4/8周各给药一次VIR-2218 200mg，在第1天至第11周每周给药一次VIR-3434 75mg。
三个组在20周治疗结束时，HBsAg从基线的降幅分别为-3.1/-2.7/-2.7 log10 IU/mL，都在-2.5 log10 IU/mL以上，这个降幅远超过单药，且大多数患者在治疗结束是HBsAg绝对值不超过10 IU/mL。这是目前比较强大的血清学清除结果，而且印证了两个药的互补作用。
3. JNJ-3989
J&J与Arrowhead合作开发的siRNA药物JNJ-3989，继续推进与衣壳组装调节剂JNJ-6379的联用大法，拿出了三联方案的完整结果和更加激烈的四联方案。
3.1 JNJ-3989 + JNJ-6379 + NA
在代号为REEF-2的Ph2b临床试验中，130例经过NA治疗超过2年的患者，按2:1分配到两药联用组和安慰剂组，含NA的所有用药在48周结束，再随访48周。
主要临床终点是在治疗结束后随访第24周或48周时，在不重新使用NA的情况下达到HBsAg血清学清除（<0.05 IU/mL）的比例，然而并没有患者达到这一终点。在第48周时，试验组的HBsAg降幅比对照组大（-1.89 vs -0.06 log10 IU/mL），HBsAg绝对值低于100 IU/mL的比例也更高（71.1% vs 2.4%）；在96周时，试验组的HBsAg降幅比对照组大（-1.46 vs -0.49 log10 IU/mL），HBsAg绝对值低于100 IU/mL的比例也更高（46.9% vs 15.0%）。安全性方面，两组的AE发生率相近（65.5% vs 68.3%）。
3.2 JNJ-3989 ± JNJ-6379 + NA + PEG-IFNα
在代号为PENGUIN的Ph2临床试验中，共48例患者，接受JNJ-3989+JNJ-6379+NA治疗24周、在后12周加用PEG-IFNα。
主要临床终点是在第24周时，HBsAg从基线下降幅度超过2 log10 IU/mL的患者比例，共有31例（64.6%）患者达到这一终点，其中有1例（2.1%）实现HBsAg血清学清除（<0.05 IU/mL）；有44例（91.7%）的HBsAg<100 IU/mL，有23例（47.9%）的HBsAg<10 IU/mL。
4. AB-729
Assembly公司开发的siRNA药物AB-729（中国权利授予齐鲁），自从去年EASL拿出不痛不痒的单药数据后，沉寂一年多本次给出了联用衣壳变构抑制剂Vebicorvir（VBR）和核苷酸逆转录酶抑制剂（Nrtl）的结果。
共65例患者，按2:1:1分配到VBR+AB-729+Nrtl、VBR+Nrtl或AB-729+Nrtl，持续48周（VBR 300mg QD oral、AB-729 60mg SC Q8W）。从第48周起随访，ALT<2×ULN、HBV DNA<LLOQ、HBsAg<100 IU/mL的患者停药，其他患者继续单药使用Nrtl。
没有患者实现HBsAg血清学清除。三药联用和AB-729+Nrtl组能带来相近的HBsAg降幅、在48周时大约-2 log10 IU/mL，而VBR+Nrtl几乎无法降低HBsAg。
顺便一提的是在AASLD之前，公司刚刚宣布因安全性问题停止开发衣壳抑制剂AB-836，继AB-1740/1467/423/506/452/836等一连串名字之后，延续着公司在乙肝领域的霉运。
从前几年很火的核衣壳蛋白抑制剂骤冷了之后，小核酸、尤其是siRNA几乎就是乙肝功能性治愈方向的显学。然而大哥Alnylam和二哥Arrowhead的产品（当然其实都卖出去了），在迈上二期临床之后就开始动作迟缓，只能在各种边缘进展上打转转，就让人觉得味儿开始不对；今年EASL上的Ionis总算又让人重燃希望之火才没半年，好像这停药后的阴转率实在是有点不忍直视，三期还能不能如期启动似乎都变成未定之数了。
无论是已在途中的攀登者，还是刚刚起步的后进，乙肝都是一座难以逾越但却绝对值得为之倾尽全力的山峰，因为跨越了这最后的绝望之谷而登顶之时，得到拯救的是真正的“亿兆黎民”。
$阿里拉姆制药(ALNY)$ $复星医药(SH600196)$ $腾盛博药-B(02137)$
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