昨天BMS宣布以翻倍以上的价格（约41亿美元）全现金收购$Turning Point医疗(TPTX)$ ，这家手里主要资产是一群以肿瘤基因突变为靶向的小分子药物，最领先的是靶向ROS1/TRK突变的Repotrectinib，在Ph1/2数据中展现出一定的BIC潜力，拿到FDA三个BTD，2020年还把大中华区权利以$25m upfront + $151m milestone授予了$再鼎医药(ZLAB)$ 。
在ALK/ROS1这条信号通路上，最早Crizotinib在2011年就获批，后续2018年Lorlatinib、2019年Entrectinib、2020年恩沙替尼$贝达药业(SZ300558)$ 等也相继获批，从Repotrectinib立项起步的设计很明显看出来是一条“修补匠”式的me-better思路（就是近来为一些中国医药界人士所不齿的改构流派）。结构上Repo最大的特点是能完全进入ATP口袋内部，从而避免了Solvent Front和Gatekeeper等突变带来的位阻，就有望克服Crizo/Entre/Lorla等TKI耐药突变，特别是SFM的ROS1 G2032R突变（在Crizo Treated患者里大约40%），在AACR 2018上发表的活性数据中Repo确实全面优于它的竞争对手们。
落实到临床数据上，公司当然主张Repo是整个ROS1+ NSCLC的BIC有力争夺者，所以也是轰轰烈烈在推一线疗法、想跟Crizo/Entre掰掰腕子，然而其实今年拿出来的Ph1/2数据并没有到惊艳的程度：ORR在79%（并没有达到市场期望的80%+），与之相比Crizo是66%、Entre是74%、Lorla是77%，这其实完全没有拉开差距；mDOR和mPFS都没达到，看不同时间段的DOR和PFS达到率，至多也就比Entre好一些，未见得就明显干得过Crizo（毕竟mPFS的对比Crizo与Entre是19.2 vs 15.7的差距）；安全性上很干净，G3+ TEAE很少，绝大多数AE是比较轻微的头晕、味觉障碍、便秘、贫血等，确实比Crizo好很多（Crizo光是G3+血液毒性就是70%+），但其实跟Entre也差不多。不过，在二三线还是确能带来临床获益的，在ROS1+ TKI耐药或进展的患者中，目前还没有靠谱的治疗方案，Repo能有28-42%的ORR。
整体来看，Repo应该被认为是一个典型的me-better思路产物，有希望能解决现有SOC的一些明显的缺陷，也有一些可能性竞争BIC、替代目前的SOC，这肯定也是BMS出手的核心出发点了。然而，Crizo峰值销售额也就是$500m、Entre之类的加起来也没超过$100m，那Repo目前的定价就算按2-3x P/Peak Sale计算也意味着$1.5-2.0b这个量级，BMS出价的信心来源一定是基于了什么我们不太了解的考量。不过再反过来想，这也可能形成一种“千金买马骨”的信号，连Repo这种资产都可以被估到好几个billion，是否也就意味着很多其他有望解决更急迫unmet medical need的资产，应该被给予更大的信心呢？
公司PR链接：网页链接
Investor Deck链接：网页链接
Repo 2018 AACR链接：网页链接
Crizo USPI链接：网页链接
Entre USPI链接：网页链接
Lorla ROS1+ Ph1/2数据链接：网页链接(19)49793-7/fulltext#relatedArticles
恩沙替尼ROS1+ Ph2数据链接：网页链接(21)02290-5/fulltext
