BTK作为B细胞增殖的关键因子，通过抑制它来治疗免疫炎症疾病是非常直接的想法，从伊布替尼在B细胞血液肿瘤上成药之后，在免疫疾病上的尝试就是各大药厂的重点布局。最初有两种比较直接的策略，一是共价不可逆结合（与ATP结合口袋里的Cys481形成共价结合）、这种虽然结合得“紧”却容易出现因长期抑制而带来的毒性、未必适合需要长期用药的自免适应症、基本上获批的那一大批BTKi都是这一类（伊布替尼等），二是非共价可逆结合（主要与非激活构象下的H3口袋结合）、可逆可能会避免毒性问题却带来活性不够的短板、所以有效性一直是隐忧、在自免适应症上苦苦挣扎的吉利德GDC0853和施贵宝BMS986142都是这一类；随后就综合这两种思路出现了第三条道路共价可逆，代表性的就是Principia的PRN1008，听起来设计很巧妙，共价结合potency足够高，而且结合上之后脱落off-rate相对慢，但在血液里清除速率高，这样能保持住BTK occupancy却减少全身暴露量，达到适合治疗自免疾病的有效平衡。在二期临床（名字也很霸气叫BELIEVE）着实拿出了不错的数据，主要临床终点52%的患者在4周内达到疾病控制（无激素或低剂量激素），随后就有赛诺菲34亿美元的收购大单。
然而在这次三期临床中（名字依然很炫叫PEGASUS）折戟沉沙，乍一看令人吃惊，但细琢磨还是有迹象可循的（必须承认是马后炮）。首先一个大的因素是PRN1008的PK性质不够好，在一期临床可以明确看到剂量爬不起来、窗口不够大，SAD试验从50mg爬到300mg才勉强把4h BTK occupancy做到75%，但在MAD试验从300mg BID往上到600mg QD和450mg BID基本上看不到明显的occupancy提升，包括AUC也很明显有上不去的平台期，对于肿瘤来说可能还行，但对于自免来说这个窗口就有点受限了，二期样本少不那么容易看出来，三期一百多例、患者异质性大一点就出了问题；其次就是临床方案设计，还是明显偏激进了，二期终点是治疗开始4周疾病控制率（CDA、定义是不新增皮肤损伤和已有损伤治愈），而三期终点一步跨到治疗29-37周的完全缓解率（CR、定义是所有皮肤损伤消失），虽然二期也看到治疗12周内乃至到停药12周后的CR都还不错，但这其间有多少转化医学证据来支持是有待商榷的，尤其贸然就开上三期多少有些莽撞了。
很可惜这个挺有创造性的品种搁浅了（虽然后续还会尝试其他适应症和临床），国内也有企业在跟随这条思路，其实这种共价可逆的平衡挺展现药化和生物学功力的，要是能做得成可以被冠以state-of-the-art。
$恒瑞医药(SH600276)$ $中国抗体-B(03681)$
三期临床公告：网页链接
二期临床结果：网页链接
一期临床结果：网页链接
BTKi自免综述：网页链接
