| 发布于: | 雪球 | 回复：0 | 喜欢：0 |
这个问题与8201、788、TDM1孰优孰劣无关，我也从来没有说788比谁好。但8201的主要优点是“剂量高”或者“DAR高”，是万万不能苟同的。
TDM1的弱点众所周知，DAR分布太宽、linker又不稳定，起效剂量太高3mg/kg、却只能做到3.6mg/kg就遇到DLT；8201以更高的DAR（7-8）又使用更高的剂量，做出比TDM1更好的效果视天经地义的（否则AZ不就脑残了么），但想一个问题，如果它能用哪怕跟TDM1一样的剂量作pivot trial（摸索MTD照样可以去尝试很高），毒性会小很多，为什么没有这么做呢，只能猜测是剂量低了效果不好。只能说8201是在现有linker技术下的潜在最优解，但它未能跳出ADC整个赛道的局限性，要知道ADC是比抗体的开发理念早很多的事物（很多人以为是反过来），这么多年做不成现象级品种，就是这个坎跨不过去。
至于788，现在还早期、数据还少，但我还抱有希望的原因，就是它是第一个敢说克服了linker稳定性和DAR分布的问题的ADC。浙药在国内做，患者基线太轻是没办法的（没有post TDM1病人啊），可以看看Ambrx自己在美国做的数据，起效剂量是很低的0.66mg/kg，就算只爬到现在的1.5mg/kg也有挺大窗口，何况披露中间明说了MTD未达到。这个药未来的问题不是这种剂量问题，而是on-target毒性，它用的不是曲妥珠，这是最令人费解的事情，有成熟的单抗不用而另辟蹊径，导致开发过程的不确定性大幅度提高，很多本来可以控制变量解决的问题现在混在一块儿说不清了……
曲妥珠单抗用到6，ADC理论上就远远不应该用到这么高。单抗与胞外蛋白结合之后只是触发胞内信号通路而已、杀死细胞是有比例和概率的，ADC一旦结合几乎是必然杀死细胞。
能用低剂量起效干嘛用高剂量，特别是已经看到毒性的情况下，还不是被逼的么……
一番论证下来，觉得核心是小分子的毒性和linker稳定性的问题？决定起效剂量的是小分子毒性吧，8201用的小分子毒性比较弱，所以DAR高，剂量也高。