aTyr Pharma, Inc. 肺结节病治疗现状与潜在市场

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 $aTyr制药(LIFE)$  

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结节病是由慢性炎症引起的,它会使器官产生微小的细胞团。这种细胞团被称为肉芽肿(granulomas),看起来很像砂糖粒或沙砾。它们很小,只有用显微镜才能看到。但是这些微小的肉芽肿会不断生长、聚集成群,形成许多大大小小的肿块。当器官上形成许多肉芽肿就会影响该器官的功能,并出现结节病症状。结节可以出现在许多器官上,包括眼睛,关节,心脏,肾脏,和肺部等。

肺结节病的治疗现状:

针对肺结节病,目前尚无特效药获批,但是有许多标外使用(off-label use)。例如:类固醇药品被用作一线治疗,而非甾体抗炎药和生物制剂常被用来作为替代疗法。类固醇的使用会导致依赖性,并且还有许多短期和长期副作用。要不是因为类固醇药品是在几十年前发明的,如果放在现在的话,FDA绝对不会批准使用类固醇治疗肺部结节病的。因此,对于肺部结节病,去类固醇成为首要目标。

对于新药研发,我认为按重要性排序为:去类固醇 > 肺功能改善 > 症状减轻和整体生活质量改善 > 稳定症状和临床参数的持久性 > 改善临床恶化时间 > 减少肉芽肿。目前的治疗方案都不能根治长期肺结节病患者,因此这些患者都长期依赖类固醇。随着长时间使用糖皮质激素,患者会出现越来越多的副作用,包括:睡眠障碍,情绪不稳,骨折风险增加,骨质疏松,血脂异常,鼻出血,体重减轻,青光眼,心血管疾病等。

肺结节病的潜在市场:

在所有结节病当中,肺结节病占90%,全美国大约有18万患者;其中一半患者不需要疗,剩下的一半患者则需要长期服药,大部分是口服皮质类固醇;另有少部分患者病情会进展,出现纤维化,直至肺功能衰竭死亡。我认为在长期服用皮质类固醇的患者中,至少有一半适用ATYR1923,因为其 ph2 试验的基线平均每日类固醇使用量为 10 毫克,我们认为高于此值的患者群体是容易获得的目标患者群体(低于10 毫克被认为是低剂量使用者,高于10毫克则被认为是难治性结节病)。尽管我认为所有患者都应该放弃使用类固醇,但还是保守预测ATYR1923肺结节病的全球销售峰值为20亿美元。

ATYR1923的唯一直接竞争对手是诺华的CMK389,目前正在ph2试验,其主要终点是第16周的最大肺活量变化。CMK389 是一种 IL-18 抑制剂(也在一项针对特应性皮炎的 ph2 试验中),这意味着CMK389与ATYR1923在上游的作用机制是不同的。其它间接竞争对手包括:Methotrexate正在 ph4 试验,评估其作为肺结节病一线治疗,与prednisone相比的非劣效性;强生和Actelion的selexipag目前正在进行 ph2 试验,评估治疗结节病-肺动脉高压的疗效;针对相同的患者群体,Tyvaso也在进行一项由研究者发起的ph2 试验。由于间质性肺疾病(interstitial lung disease, ILD) 与肺动脉高压密切相关,我认为aTyr可能是 $强生(JNJ)$  和 $联合治疗(UTHR)$ 的一个有吸引力的收购目标。另外,其他许多纤维化领域的大玩家也有可能收购aTyr,例如:Galapagos, Roche, BMS, GILD, 和Boehringer Ingelheim等。

ATYR1923的定价仍有上行空间。目前,我预计ATYR1923每位患者的年花费为 3.5 万美元,这相当于高端生物制剂的年花费(例如:Remicade)。如果在ph3试验中,ATYR1923可以证明它能在减少类固醇使用的同时改善疾病,那么每年3.5万美元的花费仍然是保守的。相比之下,病因不明性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)获批药物的年花费为10万美元。此外,我还认为 ATYR1923 可以增加接受治疗的人群,包括那些正在进展为纤维化状态的患者,因为该药品证明了其预防纤维化过程的能力,只要这些患者可以被早期诊断和治疗。