近日（2021年11月9日），据诺华第三季度业绩披露，该公司已放弃对一款CD123xCD3双特异性药物vibecotamab的开发。
vibecotamab
vibecotamab是Xencor开发的一款CD123xCD3双特异性抗体。主要开发用于复发性或难治性急性髓性白血病（AML）及其他表达CD123的血液系统恶性肿瘤患者的治疗。2016年6月，诺华以高达25亿美元获得了vibecotamab包含在内的多款双抗候选药物在美国以外市场的的临床开发和商业化权益。
但在2019年，该候选药物在它的Ⅰ期临床试验中就报告了被认为可能与vibecotamab有关的严重安全事件，试验结果披露显示，有2例接受vibecotamab治疗的患者死亡，其中一例患者在首次给药后出现了细胞因子释放综合征（CRS）。另一例患者在数次给药后出现了急性肺水肿。因此，FDA也叫停了该药物的部分临床研究。不过，当时诺华仍然选择了继续开发vibecotamab。
2年后，诺华终于还是选择放弃开发vibecotamab的开发，vibecotamab被退还给Xencor。Xencor似乎也对该候选药物丧失开发信心，Xencor在公告中表示，将完全放弃该药物的开发，公司内部没有未来的研究计划。
开发阻力重重
CD123在许多血液系统恶性肿瘤中过表达，主要在CD34+/CD38- AML细胞中过表达，且CD123过表达意味着患者预后不良。因为CD123本身作为肿瘤细胞表面的一个特异性标记物所存在的潜在开发价值，围绕该靶点也做了很多新药开发尝试。除双抗外，针对CD123的单抗，融合蛋白，ADC，CAR-T等靶向疗法等都有开发。但无一例外，这些新的靶向疗法初步尝试都遭受了临床挫折。
在Xencor之前，强生和Genmab的CD123/CD3双特异抗体JNJ63709178因发生一例严重毒副反应，临床试验被FDA全面叫停。虽然Genmab 仍在其产品线中保留了该药物，但尚未开始进一步的临床开发。除了双抗外，2017年，Cellectis针对CD123-CAR-T细胞疗法UCART123首次上人体就因严重毒性反应造成一位患者死亡。Stemline的CD123/白喉毒素免疫毒素药物也在一百多人的临床试验中造成3人死亡。强生的CD123单抗talacotuzumab也因安全性问题被放弃开发。另一家CD123--ADC药物的Seagen公司出于安全考虑也放弃了CD123候选物的开发。
总结
总的来说，CD123这个靶点有点邪性，虽然作为肿瘤细胞表面的一个特异性标记物具有潜在的开发价值，不过临床试验中出现的一系列的不良安全事件说明，CD123在正常组织中存在的些许表达仍可能仍是它的一个致命缺陷。Cellectis的UCART123的患者死亡案件时，当时就有专家把该安全性问题的出现指向该产品的作用靶点CD123。认为CD123在正常细胞中的有表达使得UCART123可能还会识别和杀伤带有CD123表达的正常细胞和组织，影响器官正常功能甚至导致器官衰竭。CD123的“狭窄的治疗窗“对于入局者来说，进行临床开发势必如履薄冰。
参考来源
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