近日（10月7日），Bicycle Therapeutics公布了两款在研双环多肽-毒素偶联（BTCs，Bicycle Toxin Conjugates）药物的早期临床结果，包括BT5528的I期临床中期分析和BT8009的I期临床剂量递增部分初步结果。
BT5528
EphA2（Erythropoietin-producinghepatocellular A2）是酪氨酸激酶受体（RTK）肾上腺素受体（Eph）亚族成员之一。Eph受体根据其胞外结构域分为A、B两类。目前，人们已经发现了9个EphA和5个EphB受体。
Eph受体信号参与多种生物事件，主要引起细胞间的排斥或粘附。因此，Eph受体和相应的配体在胚胎的组织构型、神经元靶向和血管发育中具有重要功能。此外，人们发现在多种恶性肿瘤中发现高水平的Eph蛋白，这种过度表达促进了癌症发生。由此，Eph受体成为癌症与肿瘤的潜在靶点，特别是人们已经发现EphA2对肿瘤进展有着重要的调控作用。
BT5528就是一款靶向EphA2的BTC药物，由靶向EphA2的双环多肽（Bicycle）、valc-cit可裂解连接子和细胞毒MMAE载荷组成。此前基于抗体的方法都未能成功靶向EphA2，但证明了初步活性。Bicycle已经确定了新药II期临床研究推荐剂量（RP2D）范围，并正在扩大招募。
BT5528的I期临床显示：
初步观察到抗肿瘤活性。共有24名患者在进行EphA2免疫组化（IHC）检测之前/之后接受了治疗，这些患者接受既往治疗中位数为7种。在这些患者种，初步观察到尿路上皮癌和卵巢癌的抗肿瘤活性。
2例尿路上皮癌患者接受了BT5528的单药治疗。根据实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1版），两人均观察到肿瘤减少的部分缓解（PR）。给药剂量为每隔一周6.5mg/m2和10mg/m2。
8例卵巢癌患者接受了BT5528的单药治疗。8人中的5人经过IHC检测为EphA2阳性。5人中有4人观察到抗肿瘤活性，其中1人根据RECIST 1.1标准达到部分缓解（PR）。这些患者的给药剂量范围为每隔一周6.5-8.5 mg/m2。
在I/II期临床的I期部分中，迄今为止BT5528的给药剂量都是可耐受的。此外，与MedImmune 的EphA2 ADC药物MEDI-547所观察到的毒性相比，BT5528目前未观察到凝血功能障碍迹象。
基于I期临床结果，Bicycle确定了一个RP2D范围。目前研究中，BT5528的剂量为每周8.5mg/m2到每隔一周10mg/m2。每周8.5mg/m2剂量下观察到一些轻度和短暂的中性粒细胞减少，但不构成剂量限制毒性（DLT）。每隔一周10mg/m2剂量下观察到2例DLT（3级疲劳和3级肺炎）。最常见的3级及以上事件为中性粒细胞减少，贫血和肺炎。此外还发生2个5级事件包括肿瘤溶解综合征和GI相关脱水引发的肾功能障碍。由此，预计RP2D范围为每隔一周6.5mg/m2到8.5mg/m2。这一剂量被认为在治疗范围内。
Bicycle将推进BT5528扩展队列研究。根据I期临床研究结果，Bicycle计划在2022年开始扩展尿路上皮癌和乳腺癌队列，并且开展包括头颈癌，非小细胞肺癌，胃食管癌和三阴性乳腺癌的篮子研究。该研究将在初始扩展队列中纳入多达56名患者，并根据初始扩展队列结果进一步扩大招募。
BT8009
Nectin-4是一种来自Nectin和Nectin-like家族的细胞黏附分子。Nectin-4在正常胚胎和胎儿组织中含量高，成年期下降，在健康组织中分布有限。有研究显示，Nectin-4在多种肿瘤中过表达，包括乳腺癌，膀胱癌，胰腺癌，尿路上皮癌等。由此，Nectin-4成为肿瘤治疗的潜在靶点之一。
BT8009是一款靶向Nectin-4的BTC药物，由靶向Nectin-4的双环多肽（Bicycle）、valc-cit可裂解连接子和细胞毒MMAE载荷组成。该药已经在I/II期临床研究的I期部分中显示了初步的抗肿瘤活性。
BT8009的I期临床显示：
初步观察到年路上皮癌抗肿瘤活性。截至9月30日，正在进行的研究中共有11例可评价疗效的尿路上皮癌患者接受了每周2.5mg/m2（4人）和5.0mg/m2（7人）的单药治疗。所有患者接受过至少2-6种既往治疗，中位数2。共有4名患者观察到肿瘤减少，达到了RECIST 1.1标准下的部分缓解（PR），这些患者的肿瘤减少范围从37%到89%。
4例每周给药2.5mg/m2的患者中，观察到3例患者病情稳定，疾病控制率为75%，1例患者肿瘤缩小37%，达到RECIST 1.1标准下的部分缓解（PR）。
7例每周给药5.0mg/m2的患者中，观察到5例患者病情稳定，疾病控制率71%，3例患者肿瘤缩小，达到RECIST 1.1标准下的部分缓解（PR），肿瘤缩小幅度从44%到89%不等。
剂量递增仍在继续。每周2.5mg/m2和5.0mg/m2均可耐受，未观察到DLT。与基于抗体的ADC药物enfortumab vedotin相比，BT8009每周5.0mg/m2剂量下，每四周给药周期可多给35%以上的MMAE。目前剂量递增继续，患者被入组每周7.5mg/m2和每隔一周7.5mg/m2队列中。
BT8009招募正在进行。全球共有14个临床站点处于活跃状态，Bicycle预计今年将有21个活跃临床站点。
事实上，BTCs可被看作多肽偶联药物（PDC）的一种，Bicycle独创地将多肽偶联药物中的多肽设计成双环Bicycle，在短的线形肽在“支架”的作用下形成两个环的短肽，将肽限制在刚性构象中。
基于双环多肽这一基本单元，Bicycle将其组装成更复杂的分子，包括双特异Tandems，三价Trimers，四价Tetramers和双环多肽偶联的BTCs。
基于双环多肽的特点，BTCs的优点是具有良好的组织渗透率和肾脏清除率、高度亲和力和选择性的优点，较大的分子足迹可使得蛋白间的相互作用具有靶向性，结合了生物药的药理学和小分子药物的药动学的优势，没有免疫原性。
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受此利好影响，BicycleTherapeutics股价涨幅明显，达到每股超50美元水平。
今年2月，FDA加速批准首款PDC药物OncopeptipesAB公司的Pepaxto。该药为靶向氨肽酶（aminopeptidase）的一款首创PDC，可以迅速将melphalan有效荷载传递到肿瘤细胞中。由于高亲脂性，melflufen能被骨髓瘤细胞迅速吸收，一进入细胞内，melflufen的偶联肽会立即被氨肽酶水解，进而释放出马法兰，而后被捕获在细胞内。
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