2022年3月18日，BMS（百时美施贵宝）宣布，其PD-1+LAG-3联合疗法OPDUALAG获得FDA批准上市，用于治疗12岁及以上不可切成或者转移性黑色素瘤的患者，本次获批是基于名为RELATIVITY-047的全球性、随机、双盲的II/III 期研究。这是BMS继PD-1，CTLA-4之后的第三款免疫检查点抗体。
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LAG-3
LAG-3（Lymphocyte-activationgene 3）又名CD233，LAG-3由胞外区、跨膜区和胞质区3个部分组成，该靶点于1990年被首次发现，广泛表达于激活的T细胞和NK细胞表面。LAG-3与CD4受体氨基酸序列相似（约26%），其配体之一为主要组织相容性复合物II（MHC II），且其亲和力高于CD4与MHCII的亲和力。抑制LAG-3能够让T细胞重新获得细胞毒性，从而增强对肿瘤的杀伤效果。同时抑制LAG-3还能够降低调节T细胞抑制免疫反应的功能。因此，LAG-3被认为是一个比其它免疫检查点蛋白更吸引人的靶点。
LAG-3并不是和所有MHCII结合，而是和稳定状态的MHCII相结合.在IFN-γ的刺激下，MHCII反式激活因子（CIITA）激活表达进而诱导DM的表达，最终导致稳定状态的MHCII的形成，并与LAG-3分子相结合，进一步抑制T细胞的活性。目前已经明确LAG-3抑制T细胞主要依赖细胞内部分，但是还不清楚其抑制T细胞的具体通路。
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LAG-3和免疫检查点的相互作用（PD-1、PD-L1和CTLA-4）
在T细胞中，TCR结合MHC并刺激活化T细胞，但是LAG-3可以和免疫检查点共同抑制作用于TCR的信号。越来越多研究表明，LAG-3和经典的免疫检查点PD-1共表达于CD4+，CD8+T细胞，特别是肿瘤浸润T细胞。在小鼠模型中，同时阻断LAG-3和PD-1可以消除多数肿瘤。且LAG-3和PD-1双敲除的小鼠模型可以延迟肿瘤的生长并显著的延长小鼠的生存期。在小鼠卵巢癌模型中，LAG-3和PD-1可以损害CD8+T细胞发挥作用。临床研究中发现LAG-3和PD-1共表达的肿瘤中的T细胞处于耗竭状态。在NY-ESO-1的卵巢癌样本中，LAG-3和PD-1共同作用导致CD8+T细胞无法激活，进而抑制细胞因子释放使肿瘤逃逸免疫系统监督。同样，在NSCLC样本中发现，LAG-3和PD-1/PD-L1的表达正相关，且LAG-3和PD-L1低表达的病人会有较好的预后。LAG-3和CTLA-4两者对免疫系统的抑制作用相似，都是通过劫持细胞抑制细胞增值，刺激免疫抑制细胞Treg的激活并作用于DC细胞。在前房相关免疫偏离（ACAID）模型中，LAG-3和CTLA-4在CD4+CD25+Foxp3+Treg细胞中表达显著上调并导致ACAID的形成。在急性移植物抗宿主病(GVHD)病中，同时阻断CTLA-4和LAG-3可以抑制T细胞活性，防止急性GVHD并降低GVHD相关的死亡率。
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RELATIVITY-047的临床结果
RELATIVITY-047为全球性、随机、双盲的II/III 期研究，其临床方案设计如下，患者分为两组，RELA 160 mg（LAG-3抗体） + NIVO 480 mg（PD-1抗体）治疗组和NIVO 480 mg治疗组，临床评价的首要终点为PFS，次要终点为OS，ORR。
临床研究结果表明，RELA+NIVO治疗组的中位 PFS 为 10.1 个月，而单独使用NIVO的中位 PFS 为 4.6 个月。疾病进展或死亡的风险比为 0.75 (P =0.0006)。总体而言，RELA-NIVO队列的 12 个月 PFS 率为 47.7%，而NIVO组为 36%。
对于LAG-3不同表达的分组研究表明，在LAG-3高表达（≥1%）组，其中位PFS为12.58个月，而LAG-3表达量小于1%组的中位PFS为4.83个月，因此LAG-3高表达的病人受益率明显高于LAG-3低表达的病人。但是两组中，RELA+NIVO的治疗效果都明显优于NIVO单独治疗。
次要终点OS分析表明，RELA+NIVO治疗组的OS为61%，而NIVO治疗组的OS为55%，两种治疗方案在OS上没有显著性差异。ORR方面，RELA+NIVO治疗组的ORR为43%，其中CR为16%，而NIVO治疗组的ORR为33%，其中CR为14%。
安全性方面，RELA+NIVO治疗组有40.3%的病人发生3-4级的副反应，而NIVO有33.4%的病人发生3-4级的副反应。在治疗相关副反应方面（TRAE），RELA+NIVO治疗组3-4级副反应率为18.9%，而NIVO治疗组3-4级副反应率为9.7%。
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总结
靶向免疫检查点，特别是靶向PD-1和PD-L1的免疫治疗在肿瘤相关疾病的治疗中取得了巨大成功。但是，肿瘤较低的响应率以及耐药性已经是人们迫切需要解决的另一个难题。LAG-3作为新型的免疫抑制性检查点的成功已经在国内外引发了开发热潮，在单抗方面，国内已经有恒瑞，信达，复宏汉霖、科伦药业，维志立博，时迈医药等已经进入临床实验，而双抗方面，目前已经有4款在国内申报临床。
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参考文献：
Tawbi HA, Schadendorf D, Lipson EJ, et al. Relatlimaband nivolumab versus nivolumab in untreated advanced melanoma. N Engl J Med 2022
OPDUALAG说明书
The promising immune checkpoint LAG-3 from tumormicroenvironment to cancer immunotherapy
LAG-3 a very singular immune checkpoint