康哲药业控股有限公司（“康哲药业”或“集团”）欣然宣布，集团自主研发的创新药CMS-D001片（“CMS-D001”）及CMS-D002胶囊（“CMS-D002”）近期获得中国国家药品监督管理局（“NMPA”）签发的药物临床试验批准通知书。NMPA同意开展（i）评价CMS-D001在健康受试者和斑块状银屑病患者安全性、耐受性、药代动力学和疗效的随机、双盲、安慰剂对照、单次或多次给药剂量递增及食物影响（开放）的I期临床研究及（ii）评价CMS-D002在健康成年绝经前女性受试者的安全性、耐受性、药代动力学、药效学的随机、双盲、安慰剂对照、单次和多次给药剂量递增的I期临床研究。
CMS-D001
CMS-D001是高选择性TYK2（酪氨酸激酶2）抑制剂。TYK2是JAK激酶家族的成员之一，而JAK激酶家族是免疫细胞信号传递上的重要环节。CMS-D001通过特异性抑制TYK2的激活，阻断IL-23、IL-12和I型干扰素等炎性细胞因子介导的细胞信号转导[1]，从而抑制自身免疫和炎症的病理过程。选择性TYK2抑制剂可以减少对其他JAK家族激酶的影响，在保持疗效的同时减少毒副作用[2]。 CMS-D001未来拟开发用于治疗银屑病[3]、特应性皮炎[4]、系统性红斑狼疮[5]等免疫炎症性疾病。
银屑病是一种遗传与环境共同作用诱发的免疫介导的慢性、复发性、炎症性、系统性疾病。临床表现为鳞屑性红斑或斑块，局限或广泛分布。银屑病可合并系统疾病，严重影响患者的生活质量[6]。中国银屑病发病率约为0.47%[7]，现有超过700万银屑病患者。尽管目前已有有效的系统性治疗方案，但许多中重度银屑病患者仍未得到充分治疗甚至未经治疗，或者对现有疗法不满意。口服小分子药物，特别是TYK2抑制剂，因其潜在的高效性，较好的安全性以及服药便利性已成为近年来的研究热点。临床前研究数据显示，CMS-D001有望成为一款疗效可靠、安全性良好的口服药物，为患者提供更优的治疗选择。
CMS-D002
CMS-D002是小分子促性腺激素释放激素（GnRH）受体拮抗剂。GnRH是由下丘脑神经内分泌细胞合成的十肽激素，是调控生殖系统激素释放的重要因子。CMS-D002与内源性GnRH竞争性结合垂体上的GnRH受体，在中枢神经水平阻断垂体性腺轴，减少内源性FSH和LH的释放，从而抑制下游雌激素、黄体酮和睾酮的分泌，缓解性激素相关疾病的进展[8]。CMS-D002在临床前研究中表现出优异的有效性和安全性，未来可开发用于治疗子宫内膜异位症、子宫肌瘤、前列腺癌等疾病。
子宫内膜异位症（内异症）是指子宫内膜组织（腺体和间质）在子宫腔被覆内膜及子宫以外的部位出现、生长、浸润，反复出血，继而引发疼痛、不孕及结节或包块等[9]。内异症病变广泛、形态多样、极具侵袭性和反复性，具有性激素依赖的特点，是导致痛经、不孕症和慢性盆腔疼痛的主要原因之一，不仅对患者生命质量产生负面影响，还对社会卫生资源造成重大负担。内异症常见于育龄妇女，据文献报道，约10%的育龄妇女患有内异症，中国15-49岁育龄妇女大约有3亿人[10]，现存约3000万内异症患者。应用各类药物进行序贯治疗是内异症长期药物治疗的趋势，但各类药物的临床应用常会出现疗效不满意、给药途径不方便和（或）无法忍受的副作用，而使临床应用受到限制。与现有药物相比，非肽类GnRH拮抗剂为口服剂型，服用方便，用药初期无点火效应，使用后能迅速抑制雌激素水平，从而能迅速缓解临床症状，在治疗内异症方面具有明显优势[11]。相比治疗同类疾病的GnRH受体激动剂，小分子GnRH受体拮抗剂对性激素的抑制能力具有剂量依赖性，停药后性腺功能可快速恢复，提高了患者依从性[12]。CMS-D002作为一款口服非肽类小分子GnRH受体拮抗剂，结合其优异的临床前表现，有望为患者提供更优的治疗选择。
参考文献：
1.Schwartz DM, et al. Nat Rev Drug Discov. 2017 Dec;16(12):843-862
2.Krueger JG, et al. J Am Acad Dermatol. 2022 Jan;86(1):148-157
3.Ghoreschi K, et al. Lancet. 2021 Feb 20;397(10275):754-766
4.Kreins AY, et al. J Exp Med. 2015 Sep 21;212(10):1641-62
5.Banerjee S, et al. Drugs. (2017) 77:521–46
6.中国银屑病诊疗指南（2023版）.中华皮肤科杂志，2023, 56（7）：573-625
7.丁晓岚，王婷琳，沈佚葳等. 中国皮肤性病学杂志，2010,24（7）：598-601
8.Shi J, et al. Front Pharmacol. 2023 Jun 21;14:1199010
9.《子宫内膜异位症诊治指南（第三版）》. 中华妇产科杂志，2021，56（12）：812-824
10.2020年中国人口普查数据
11.侯晓蒙, 彭超, 周应芳. 中华妇产科杂志, 2023, 58(1)：70-73
12.Jacques Donnez, et al. Int J Mol Sci. 2021 Oct 20;22(21):11342
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