一、新冠特效药功能机理分二类
1.核苷酸类似物
默沙东molnupiravir属于核苷酸类似物,30%疗效。
2.蛋白酶抑制剂
辉瑞 Paxlovid属于蛋白酶抑制剂,89%治疗率
二、辉瑞口服特效药Paxlovid 抗病毒的原理
新冠病毒的作用机理是,通过3CL蛋白酶实现对病毒基因序列的复制。
辉瑞新冠口服药的机理是通过核心片段抑制病毒的复制。
辉瑞特效药 Paxlovid 是3CL蛋白酶抑制剂 PF-07321332 (以下简称PF)与低剂量利托那韦(Ritonavir)的复方制剂。
PF属于蛋白酶抑制剂,在辉瑞特效药中起到抑制病毒复制的核心功能。其作用原理是和3CL蛋白酶内的众多氨基酸,被称为“活性位点”,点对点结合,从而做到用多个“触手”绑住新冠病毒的“解压缩软件”—3CL蛋白酶。从而实现通过抑制病毒的蛋白酶活性,来阻断病毒在人体内的复制。病毒没有办法复制,最终就会被人体的免疫系统消灭,并且无法扩散出去感染其它细胞。
利托那韦有助减缓 PF-07321332的代谢或分解,使其在体内有效浓度维持较长时间,延长其抗病毒活性。
三、辉瑞口服药Paxlovid 面世快的原因
由于新冠病毒蛋白酶序列与 2002年爆发的SARS病毒存在高度近似,辉瑞特效药研发源自在 2002年 SARS时期研发的药物 PF-00835231,再经改良制成 PF-07321332。
四、生产医用卡龙酸酐的公司
卡龙酸酐又叫6,6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮,一种医药初级中间体,主要作为口服丙型肝炎蛋白酶抑制剂Boceprevir博赛匹韦的合成。
国内生产卡龙酸酐的公司有:
1.尖峰集团--是其下的控股公司上海北卡医药公司的专利,采用羟基被保护的异戊烯醇为起始物料生产卡隆酸酐。具有条件温和,生产安全性高,易于放大,无金属残渣和其他对环境有污染的废液、废渣、废气生成,原辅料均价廉易得,能够有效降低成本。上海北卡先研究出来卡龙酸酐专利技术,因鸡肋用不上,之后2011年就把该项专利连同卡龙酸酐技术团队转让给了雅本化学,排除。
2.广西梧松林--专利发明卡龙酸酐合成方法,属于松节油深加工技术领域。专利技术所得龙卡酸酐纯度只有93%,医用级要求99%以上纯度,没法医用排除。
3.杨农化工--菊酸酯技术,价格较高,用臭氧作为氧化剂,用电量大操作危险易爆炸,使用臭氧对环境有污染隐患,排除。
4.雅本化学—采用异戊烯醇为起始物料,具有条件温和,生产安全性高,易于工业化生产,无金属残渣和其他对环境有污染的废液、废渣、废气生成,能够有效降低成本等优点。医用级别,他们最初购买上海北卡医药的卡龙酸酐专利就是为了给丙型肝炎药物博匹韦做原料,歪打正着,成了效果最好的新冠小分子口服药初级中间体,后来又不断优化工艺,越来越好!
至于网上还有一些议论:乐普医疗、新和成、尖峰集团也生产卡龙酸酐,没有做深入研究,有靠谱的研究可以提供共享一下。
我个人坚定的认为,以下五个条件不具备的卡龙酸酐生产不值得投资:
1.医用级
2.专利
3.产能
4.量产
5.已经有大的订单
五、雅本突然短时间实现卡龙酸酐量产的原因
2011年雅本50万购买上海北卡的卡龙酸酐专利及研发技术团队,用于来生产病型肝炎药Boceprevir, 在2012年建成了年产240吨卡龙酸酐的生产线。
然而,由于Boceprevir的副作用大,世卫组织不建议使用,导致雅本投资的卡龙酸酐生产线闲置,每年仅生产30吨卡龙酸酐。
无奈之下,雅本只好花费数百万在2014年将生产线改造成为生产农药中间体。
谁知道,时来运转,2021年辉瑞新冠口服药Paxlovid 需要用到卡龙酸酐。雅本市场敏锐性非常强,立即投入690多万在2021年10月又把生产线改回了卡龙酸酐生产线,11月4日公布卡龙酸酐产能20吨/月,可以实现量产。
六、辉瑞口服药实现量产,为什么这么难?
(一)雅本的厚积薄发
雅本官网查到的医用中间体有:
1.卡龙酸酐221-初级中间体
2.氮杂双环549-中级中间体
3.氮杂双环771-高级中间体
(二)辉瑞口服药量产难的原因
辉瑞特效药 PF-07321332结构,起到蛋白酶抑制剂核心功能的是“氮杂双环”片段:该片段不仅作用关键,而且合成难度大。氮杂双环是核心,卡龙酸酐只是氮杂双环的原料。
量产氮杂双环的核心不在于是否具备生产能力,而在于能否对其工艺路线进行优化,使其能适应工业化批量经济性生产。
氮杂双环由原材料卡龙酸酐经过氮杂环化、还原共两步工序制成。其中第二步还原步骤为核心难点。传统工艺所采用还原剂为四氢锂铝,价格高昂(市场价格超过 200万/吨)且容易爆炸。若要实现低成本、高安全性工业化产出氮杂双环,需要在此步骤进行优化。