$君实生物-U(SH688180)$ 中国🇨🇳多中心3期临床，数据读出，达到主要临床终点，意味着VV116离全球上市获批又更进了一步，可能在6月1日中国🇨🇳获批上市。
今天-20cm，市场关于这个关键注册临床试验有一些质疑，说说自己的理解。
（一）质疑1：这个试验是单盲设计
当然，如果做成双盲肯定会更有说服力。
理想状态下的双盲设计应该是这样的：
东部某市当时情况紧急，已经40万病例数量了，VV116（需要生产Paxlovid的剂型外观），就没那么快能准备出来了。
所以，我觉得，这是从真实世界临床试验操作可行性的角度来设计的。
最后，单盲设计对于临床PI（医生）是设盲的。
从患者角度来说，知道自己用的是Paxlovid（辉瑞特效药），有心理安慰剂加持的作用，可能会更快康复。
请记住，单盲，是不利于VV116亚组的。因为患者知道#做了小白鼠# ，可能出现心理抑郁，病情恢复会更慢。
（二）质疑2：主要临床终点不是重型/危重型的发生率或全因死亡率
该试验的主要终点是“至持续临床恢复的时间”。
其实，有兴趣的可能没有看看中国🇨🇳CDE在2022年2月17日《新型冠状病毒肺炎抗病毒新药临床试验技术指导原则（试行）》是如何规定的?
如果看了，建议不要揣着明白装糊涂。
《新型冠状病毒肺炎抗病毒新药临床试验技术指导原则（试行）》规定如下，
在轻型和/或普通型新型冠状病毒肺炎治疗研究中，首先推荐在适当时间点（例如，至少 28 天）发展为重型/危重型的发生率或全因死亡率作为主要疗效终点。
但是，在轻型和/或普通型新型冠状病毒感染治疗研究中，主要疗效终点也可选择在适当的时间内评估至持续临床恢复的时间。方案中应事先明确临床恢复的定义，一般参考当前 临床治疗指南，可考虑包括临床症状、影像学、病原学的联合评价，其中症状、影像学改善的评价应标准化，并有确定依据。
所以，考虑到中国患者大部分已经三剂疫苗接种和奥密克戎重症和死亡发生率下降的实际情况，VV116在临床试验设计时选择“至持续临床恢复的时间”也是符合上述指导原则要求的。
《指导原则》同时明确表示，疾病大流行期间，可以采用灵活的试验设计。
与安慰剂的双盲对照，君实生物也在做国际多中心3期临床试验。可以用于VV116全球正式批准。
中国多中心单盲头对头辉瑞口服药的3期临床，可以支持VV116的中国🇨🇳EUA紧急使用批准。
（三）质疑3：公告只说达到了主要指标，没有提到次要指标情况
主要指标是“至持续临床恢复的时间”，按照公告我们可以认为，20天时间内，提前揭盲替代疗效终点，VV116疗效优于＞Paxlovid。
也就是说，两组患者中，君实生物VV116发热持续的时间，或者影像学CT肺部阴影消失速度，或者核酸检测转阴的速度，快于辉瑞Paxlovid。
根据前面的一些访谈纪要来看，两组患者都没有重症发生或者死亡。当然，这个确实也要等最终的（28天以后）所有数据发布了。
（四）质疑4：样本量太小，入组人数只有822例
我们还是看看指导原则中关于如何规定统计学考量的：
应在估算样本量时阐述有效性研究假设，提供样本量估算参数及其依据，以确保估算的样本量在评价有效性时能够提供足够的检验效能。如有必要，在估算样本量时也可以考虑相关的安全性研究假设。
对于主要疗效分析，死亡不应被视为数据缺失或删失， 应作为一个非常不利的可能结局纳入终点。无论全因死亡率是否作为主要疗效终点，都必须作为重要的疗效终点进行分析。
假设VV116样本量太小，即使VV116亚组发生一例患者死亡或者重症，都意味着VV116的3期临床试验失败。
由于VV116以非劣效为目标，而不是以优效为目标。样本量太小对于VV116反而不利。所以，质疑VV116样本量小的，大可不必。
（五）质疑5：3期临床达到主要临床终点了，君实为啥-20cm了？
答案，请珍惜抄底的机会。
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