（一）公司管理层轮流出面宣传RNAi
2021年3月，$君实生物-U(SH688180)$ 董事长已经透露消息，RNAi小核酸药物（PSCK9靶点）将于2022年中期启动临床试验。
2021年6月，君实生物首席执行官CEO李宁又开始在《第一财经》谈到了RNA药物。
2021年12月，君实生物首席运营官COO，在《第十届中国上市公司高峰论坛》，公开宣传RNAi小核酸药物JS401——治疗代谢疾病。
见下图，已经正式纳入君实生物研发管线（临床前研究阶段）。
一般来说，我们愿意相信君实生物公司管理层，他们言而有信。
（二）RNAi启动1期临床，君实生物可能还需要半年时间。
去年6月，COO冯辉表示，2021年下半年将申报更多#针对突变株的新冠中和抗体# 。
6个月以后，查询ClinicalTrials.gov网站，
君实生物新的中和抗体JS026+JS016组合，中国1期临床试验（JS026-001-I研究，临床试验登记号NCT05167273），已经于2021年12月17日在上海复旦大学华山医院启动，已经开始招募，初步估计于2022年9月30日以前完成临床试验。
JS026和JS016使用剂量，分为30mg+1200mg，100mg+1200mg，300mg+1200mg，60mg+1200mg，1000mg+1200mg。
反而，你们可以查询一下，号称临床执行力强大的$信达生物(01801)$ ，中和抗体IBI314，2021年12月17日登记的1/2期临床试验，在广州医科大学第二附属医院启动，竟然还没有开始招募患者入组。
需要知道，美国🇺🇸FDA已经于2021年3月，批准IBI314开展临床试验。可见，信达生物的临床执行力，不一定有多高。
（三）RNAi小核酸药物其实是生物医药行业的第三次产业革命
小核酸药物目前主要分为反义寡核酸药物(ASO)、RNA干扰药物(siRNA, miRNA)。
由于miRNA目前尚无获批药物，全球只有ASO与siRNA两类小核酸药物获批上市。
自小核酸类第一个药物Vitravene上市以来，小核酸行业已经历了20年的时间，迄今为止一共有10种药物上市，并且在商业上取得了一定的成功。
从小分子药物→抗体药物→小核酸药物→基因治疗。投资者可以很轻易的发现，药物代际划分非常明显。
百济神州、药明生物踩准了抗体药物的风口，也就是顺应了生物医药行业的第二次产业革命。
小核酸药物，其实是生物医药行业的第三次产业革命。
RNAi药物研发，正处于黎明破晓时。
但是，并没有引起中国各家头部创新药企的重视。
例如，根据 雪球论坛 @医疗课代表 统计，$百济神州-U(SH688235)$ 、信达生物、康方生物、康宁杰瑞等Biotech公司，没有涉足siRNA小核酸药物研发。
从已经在中国🇨🇳开展小核酸药物临床试验的公司来看，只有腾盛博药、舒泰神、圣诺医药（H股上市公司）、瑞博生物、悦康药业。
（四）小核酸药物的罕见病市场前景
去年年底，光大证券研报认为，中国小核酸药物市场规模将于2034年达到1009亿元。
今年已经在中国上市，并成功且纳入医保谈判支付目录的是——大名鼎鼎的诺西那生钠。
诺西那生钠，在中国🇨🇳上市初期，定价69.97万元/支。
即使是医保谈判，甲方卑微的谈判到了3.318万元/支，治疗第一年也需要23+万元。
虽然脊髓性肌萎缩症是罕见病，但是已经有百健的诺西那生钠（小核酸药物ASO）可以治疗。
按患病率2/10万粗略估算，SMA全球患者数量约16万人，且以欧美白人和亚洲人群为主。幸运的是，欧美发达国家具备更高的药品支付能力，占亚洲人口1/3的中国也将诺西那生钠纳入了国家医保目录。
可以认为欧美发达国家和中曰韩等亚洲发达国家具备该产品的购买力，那么，诺西那生钠潜在的购买群体约有7.4万人，其中2.8万患者在中国，占据了诺西那生钠潜在买家的38%。
百健的财报数据显示，诺西那生钠在2016年上市首年全球仅销售几百万美元，但2017年快速增长至8.84亿美元，2018年达到17亿美元，2019年21亿美元，2020年下滑至20.5亿美元，2021年上半年销售10.2亿美元。
中国🇨🇳每年新增1200例脊髓性肌萎缩症病例，即使在医保支付后只有600例患者治疗一年，百健也将在中国🇨🇳每年赚到=600例*23.226万元/年=1.39亿元RMB。
（五）小核酸药物的慢性病市场前景
比起罕见病，小核酸药物的慢性病市场前景，可能会好很多很多。
诺华花了97亿美元买来的siRNA降脂药Inclisiran是一个非常成功的案例，是全球第一款用于慢性病治疗的小核酸药物。被认为可能成为下一个立普妥。
Inclisiran是一款诺华和黑石生命科学斥巨资想要得到的药。
2019年11月，诺华花了97亿美元收购MDCO公司（Alnylam授权），从而获得了该药的权益。基于协议，Alnylam有资格从诺华获得inclisiran全球销售额高达20%的分层特许权使用费。随后，黑石生命科学又以10亿美元获得Alnylam 手中50％特许权使用费和商业里程碑费用，即Inclisiran的10%权益。
被多家公司看上的Inclisiran自是有过人之处。在降脂疾病领域，此前PCSK9单抗被寄予厚望，期待能成为给药频率低、年费用低的药物。但PCSK9单抗上市后年费用是替代性小分子药物他汀原研药价格的10倍，两周一次的注射给药也没有改善患者的用药体验。而Inclisiran在治疗效果上与PCSK9单抗相似但可以做到半年一次给药，极大提高了患者的依从性，有可能颠覆该疾病领域治疗药物的用药模式。
除了罕见病，小核酸药物也适合针对肝外疾病。在肝外疾病方面，小核酸药物相比基因治疗有更多安全性证据。这也是小核酸药物的一大优势。
有朋友想问了，既然有了PSCK9单抗，还需要RNAi小核酸药物吗?
至少从目前来看，不考虑用药方式简便与否，PSCK9单抗 vs RNAi小核酸药物（PSCK9靶点），几乎在同一适应症竞争。
在中国🇨🇳，恒瑞医药、君实生物、信达生物、康方生物、复宏汉霖、信立泰等诸多企业都布局了PCSK9靶点。其中恒瑞医药、君实生物、信达生物的PCSK9单抗都已经到了3期临床阶段。
2021年8月12日，信达生物宣布tafolecimab（IBI-306，PSCK9单抗）治疗中国杂合子型家族性高胆固醇血症的3期临床（CREDIT-2研究）达到主要终点。
表面上看起来，杂合子型家族性高胆固醇血症发病率很高，1/200。其实，由于发病隐匿，只有＜50岁的心肌梗死，临床医生才有可能去检查诊断——杂合子型家族性高胆固醇血症。
在中国实际应用场景，PSCK9单抗面对杂合子型家族性高胆固醇血症适应症，市场推广很难。
（六）ASCVD才是RNAi小核酸药物的真正目标患者人群
低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）最值得关注的预防和治疗靶点。
包括孟德尔随机研究、前瞻性队列研究、随机对照研究在内的众多不同类型的证据明确证实，LDL-C浓度与ASCVD风险线性相关（见上图），多种方式带来LDL-C水平的降低都能减少ASCVD事件的风险。
虽然ASCVD的发病受多种因素影响，但LDL-C是关键因素。基于LDL-C的危害，各项指南都强调了降脂治疗对预防ASCVD的重要性。
2021年一项多中心研究（见上图）显示：即使接受高强度/最大耐受剂量他汀治疗，我国仍有63.8%的近期ACS患者的LDL-C没有达标（<70mg/dL）；而对于他汀治疗后LDL-C未达标的患者，即使加用/换用依折麦布治疗后，LDL-C未达标（>70mg/dL）的比例仍较高。（见上图）
2期临床ORION 1的延展研究——ORION 3研究进一步提示，诺华的Inclisiran可以长期稳定降低LDL-C，降幅＞50%，持续用药3年疗效无变化。
而PCSK9单抗由于是抗体类药物，反而可能出现药物抗体，影响降低LDL-C的效果，其长期降脂疗效还不肯定。
2021年12月12日，诺华的Inclisiran（商品名Leqvio）获美国🇺🇸FDA批准，基于3期临床试验ORION-9、ORION-10和ORION-11研究的结果。研究共计纳入了3457名接受最大耐受剂量他汀类药物治疗后LDL-C依旧升高的ASCVD或杂合子家族性高胆固醇血症(HeFH)患者。结果显示，第17个月时，与安慰剂相比，Inclisiran可有效且持续地降低LDL-C（高达52%）。
（七）RNAi小核酸药物治疗ASCVD的中国市场规模测算
计算市场规模，不要拿中国高血脂人数已高达4亿人来计算，因为约有80%血脂异常的心血管高危患者仍无法达到指南推荐的低密度脂蛋白胆固醇（LDL- C）目标水平。
这样计算得到的市场规模将＞1万亿元RMB。
2019年，北京安贞医院在《nature reviews cardiology》发表了一篇综述，谈到了中国心血管疾病的流行病学情况。
其中，认为2016年中国240万病例死于ASCVD。这句话就意味着高风险ASCVD患者很可能＞1000万例。
相比在研PSCK9单抗药物，Inclisiran直接生产成本很低，接近小分子药物，具备价格优势。可以这样说，RNAi小核酸药物（PSCK9靶点）具备与PSCK9单抗开展价格战的优势。
在美国🇺🇸，ASCVD的患病人数为1830万例。
诺华的Inclisiran定价为每剂 3250 美元，这意味着患者第一年的治疗费用为 9750 美元，随后几年为 6500 美元。这略高于药物成本监督组织临床和经济评论研究所评估的每年5400美元的价格。诺华公司，自我预计Inclisiran的峰值销售额将超过20亿美元。
#君实生物# fast-follow的RNAi小核酸药物（PSCK9靶点）JS401就是用于治疗ASCVD和原发性高脂血症。
即使每年费用降价到0.5万元RMB，即使只有240万高风险ASCVD患者使用，JS401中国市场峰值销售额也＞100亿元RMB。
诺华Inclisiran在欧美发达国开展了11项临床试验，包括招募1.5万患者入组的ORION-4研究。君实生物JS401只需要做好中国市场先发优势就行了。
（八）怎样避开诺华的中国核心专利?
诺华Inclisiran的中国核心专利申请也已获得授权，授权公告号为CN104854242B，权利要求1保护一种抑制PCSK9的双链RNAi剂，限定了RNAi分子反义链和有义链的核苷酸序列，并且限定了该有义链与至少一个配体缀合。
CN104854242B的权利要求13限定了使用所述的双链RNAi剂制备用于治疗由PCSK9表达介导的失调的药物的用途，权利要求14进一步限定了该失调是高胆固醇血症、RNAi剂的给予剂量和/或RNAi剂是皮下或静脉给予。
诺华的中国核心专利2033年到期，君实生物是怎样避开专利的?可能需要公司管理层来回答了。