如何提高PD-1的治疗有效率ORR，是一个难题。
一个很现实的问题摆在面前，PD-1单药免疫治疗的有效率仅有20%-30%，
历史上，依靠联合化疗，联合靶向药物，联合CTLA-4，联合贝伐珠单抗，联合TIGIT……现在，联合IL-2用药，也是希望了。
（一）90年代 IL-2药物（Aldesleukin）就成为第一个被批准用于晚期肾癌和恶性黑色素瘤的细胞因子。
诺华与linigen联合研发的IL-2药物（ Proleukin，Aldesleukin，阿地白介素）至今仍在销售。
但是，Aldesleukin半衰期短，仅几分钟，且治疗窗口很小，需要对剂量进行严格把控，毒副作用大。
此外，Aldesleukin还是一个“两面派”，它一方面激活了杀伤肿瘤的免疫细胞，同时激活了能抑制免疫反应的调节性T细胞（Tregs），其巨大的副作用和不甚明显的疗效限制了临床应用。
（二）NKTR-214的出现解决了这个难题，在正常的IL-2分子上聚合了6个聚乙二醇（PEG），此时的药物没有活性，但在注射进人体后，逐渐活化成2-PEG和1-PEG，2-PEG可以增多、增强负责杀伤肿瘤的免疫细胞，如CD8+T细胞和NK细胞，1-PEG则无法干扰到调节性T细胞，从而不会抑制免疫反应。
NKTR-214成为了IL-2的升级版，副作用更低，更容易激活CD8+T细胞而不是Tregs，特异性更高，这成为它与PD-1免疫治疗搭配使用的基础。
NKTR-214（IL-2）联合O药治疗，研究中位随访时间18个月，中位治疗时间13.3个月，研究者评估的总客观缓解率ORR=59.5％（22/37）。
分析基线时不同PD-L1状态的疗效，发现不论何组，均有疗效，这意味着IL-2联合O药对 PD-L1阴性患者也有一定效果。
（三）赛诺菲2019年以25亿美元（23亿欧元）收购Synthorx。这项战略性并购，给赛诺菲带来一款新一代在研IL-2药物THOR-707。
（四）2020年12月25日，$恒瑞医药(SH600276)$ 发布公告，其研发的PEG修饰IL-2项目SHR-1916的临床试验申请获得中国🇨🇳NMPA受理。
PEG修饰，恒瑞医药仍然摆脱不了fast-follow模仿，me-too新药而已。
而且，恒瑞医药还是用PD-1（卡瑞利珠单抗）来参与联合用药临床试验吗?
要不要开一个组合=PD-1，IL-2，阿帕替尼?
（五）$信达生物(01801)$ 。2020年3月26日，信达生物IL-2的两项专利公开。
在专利中给出了分别降低IL-2Rα亲和力、提高IL-2Rβ亲和力的优选突变位点，并建立了突变文库。
并通过引入糖基化位点，降低或消除与IL-2Rα的结合。
反正在临床前研究阶段。
（六）
（1）$君实生物(01877)$ 持有Anwita 20%股权。
2020年9月30日，君实生物发布公告，Anwita公司将授予君实生物在许可区域（?）单独使用Anti-HSA-IL-2Nα系列产品等。
许可产品包括IL-2Nα蛋白、Anti-HSA-IL-2Nα融合蛋白及衍生物（长效制剂）。
君实生物在许可区域内对许可产品进行研发及商业化。此外，君实生物有权对相关授权进行分许可，并拥有在许可区域外开展临床试验的非独占性权利。（也就是与PD-1联合用药，全球临床试验吧）
HSA-IL-2Nα是由Anwita公司自主研发的IL-2的系列产品，此类产品以该公司拥有的AWT-P1790为基础，去除CD25结合力，进一步优化CD122结合力，且利用Anti-HSA纳米蛋白延长体内半衰期，这一系列的改善使之成为下一代高效、低毒性的IL-2产品。
（2）2020年8月27日，君实生物引进志道生物的IL-2药物LTC002。志道生物在IL-2内部引入额外的二硫键，使得IL-2在结构上更加稳定，而且可以形成屏障，阻止与IL-2Rα的结合，但不影响β受体和γ受体的结合。
君实生物拥有LTC002全球独占开发权。
君实生物野心最大，通过License-in布局三款IL-2药物，全部是first-in-class。