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这是医业观察的第2213-3期文章
来源：IVD研究社
化学发光（CLIA），是IVD最大细分赛道，2023年国内市场规模或近500亿元。据迈瑞报道，其发光收入首次超过一家进口企业，进入TOP4行列。国内发光市场格局“4+5”大变。化学发光免疫分析技术，自1977年诞生至今，走过近半个世纪。五十年的风雨历程，许多风云人物、巨头新秀，隆重登场又黯然退场。国内发光市场兴起，已有二十年。大浪淘沙，至今国内依然有200余家发光企业。今天盘点化学发光的历史进程，以更好总结过往、阔步向前。
化学发光的历史进程，技术从第一代到第五代，走过了47年；仪器从单人份发光到小发光再到大发光，覆盖了低中高不同等级和规模的市场；发光企业创新，纷纷取得新突破，装机量和市值创新高；磁珠、底物、抗原和抗体等试剂关键原料，光电倍增管和加样针等仪器关键零部件，国产化率不断攀升，供应链更安全自主可控；试剂菜单从几项扩增至200多项，平均每年新增4项；肿标、甲功、传染病、激素等临床需求也在不断变化，全球发光市场规模从0到1500亿元左右；安徽牵头发光集采，市场格局大洗牌，优质企业抓住机遇将脱颖而出。
01
技术的进程：一到五代发光大PK
1977年，Halman等将化学反应系统与免疫系统相结合，创建了化学发光免疫分析法(chemiluminescence immunoassay，CLIA)，以检测抗原或抗体。它既有免疫反应的特异性，又具有化学发光反应的高敏感性。它将发光物质和酶标记在抗原或者抗体上，免疫反应结束后，加入氧化剂或酶底物而发光，通过测量发光强度，根据标准曲线测定待检测物的浓度。
1990年，Leland等人，以电子得失过程中的电位差做能量激发源，建立了电化学发光免疫分析系统(electrochemiluminescence immunoassay，ECLIA)。IGEN公司（美国马里兰州洛克威尔公司）推出了采用电化学发光技术的商品化仪器和试剂。1990年和1991年，IGEN公司分别与ESAI公司（日本）和罗氏公司签订协议，共同发展免疫检验项目，并授予它们ECL技术的使用权。
1994年，Ullman等最初报道了均相、一步、免清洗和高通量的独特检测方法，即光激化学发光技术(Luminescent oxygenchanneling immunoassay，LOCI)技术，美国德灵公司研发成功，后由Perkin Elmer公司生产出相关试剂(AlphaScreen)，西门子公司生产出免疫诊断试剂（LOCI）。
2013年，由贝克曼库尔特子公司Lumigen Inc.在JACS报道了一种全新的完全均相化学发光免疫分析方法，后被命名为SPARCL（Spatial Proximity Analyte Reagent Capture Luminescence，空间邻近化学发光）。
据黄工去年统计，国内309家发光企业，有超过一半采用酶促化学发光法，163家，占53%；有1/3的企业，采用直接化学发光法，98家，占32%；电化学发光8家，仅占2%；光激化学发光6家，仅占2%；直接法、酶促法都兼容的，有8家，占3%，主要是化学发光CMDO/OEM企业。
目前国内主流化学发光体系（发光底物+标记物）为：AMPPD+ALP和吖啶酯（AE）。163家采用酶促化学发光的企业，有109家的发光体系为AMPPD+ALP（碱性磷酸酶），占66.87%；98家采用直接化学发光的企业，有92家的发光体系为吖啶酯（AE），占93.88%。309家化学发光企业中，注册有仪器的166家，占53.72%；注册有试剂的254家，占82.2%；同时拥有化学发光仪器和试剂的，则有116家，占37.54%。经合并子公司，保留有50%以上控股权的母公司，国内大约有244家企业，有化学发光业务。
02
产品的进程：仪器形态和试剂菜单
化学发光技术诞生后（1977），从技术到产业化，即全球第一台化学发光免疫分析仪的批准上市（1990），走过了13年。全球化学发光市场，过去半个世纪，仪器产品形态发生诸多变化和迭代，可以从两个维度了解。
维度一：自动化（测速）
化学发光1.0：手工或半自动时代。仪器所有实验步骤靠人工完成，人工加样、洗板、孵育等环节，前期人工完成，最后仪器检测并输出结果。这时的技术路线，主要是板式化学发光。自1996年起，到2010年第一代全自动机型出现，才渐渐退出市场。化学发光2.0：低速全自动时代。已从板式发光，过渡到磁微粒化学发光，新产品的速度在几十到一两百速。化学发光3.0：中高速全自动时代。是大型化学发光，速度300~600T/H，仪器规格尺寸增大，可自动进样、加样，装卸样本。直接读取检测数值。化学发光4.0：超高速全自动时代。速度在800~1000T/H左右。可以多模块级联，或者和生化仪联机形成高速生免流水线。
维度二：试剂产品形态
结合仪器尺寸、试剂形态、进样方式等，国内化学发光仪器形态，形成了两条相异的发展路线：一大一小。在2003年外企进入中国市场前，国内是以板式为主的，半自动化学发光仪器。2003~2008年期间，罗雅贝西等争相涌入国内，对板式发光冲击极大。随着磁性纳米材料、抗原抗体、仪器工业制造水平等多要素的进步，加之外企的冲击，让许多发光企业，转向或直接进入磁微粒管式化学发光的研发。
2010年，经过近10年研发和沉淀，新产业第一台磁微粒全自动化学发光仪器上市，这是国内第一台磁微粒全自动管式化学发光仪器。此时，由板式发光时代，进入了管式发光时代；由手工半自动，进入全自动时代。到2012年，随着经济的高速发展、医疗体系的改革、城镇化发展的快速推进，许多人涌入大城市，同时对医疗水平、诊疗效率提出更高要求。大型医院检验科、中心实验室模式，是这个时代的产物。因为检测标本多，对仪器的测速、效率，是希望越快越好。这加速了大型全自动、超高速化学发光的演变。
也是在2012年前后，医疗科技、社会条件、医疗体系等发生重大变化，POCT概念引入国内。业内纷纷在考虑，POCT+化学发光的技术组合，能产生怎样的火花。这样的思考，产生了小型化学发光（小发光）的仪器产品形态。2018年前后，日本三菱化学集团的PATHFAST系统被引入国内，同时还有法国生物梅里埃（BioMérieux）VIDAS系统。这两款产品的特点，除了体积小外，更突出的特点是试剂可以单人份上机使用。PATHFAST的试剂盒类似于船形。试剂盒的表面用铝箔密封，每个试剂盒上都印有条形码。条形码包含分析项目、批号、有效期和其他标识信息。这是另一条发光进化路线。
基于公众号平台有关IVD历史文章、相关企业官网、NMPA数据库、证券机构研报、IVD蓝皮书和化学发光有关书籍报告，综合这些渠道的信息，将一部分化学发光免疫分析仪，新产品上市或进入中国的年份，按照编年体形式从古到今做排列梳理。经多方校对，仍有部分信息难以确认真实性、准确性，故暂列出来。大家看到后，有相对权威准确的信息，欢迎留言指正。黄工后续补充完善后，再择机发布新的版本。
上述两个维度，分析了化学发光仪器品类和性能的演变方向。作为化学发光的重要企业，热景生物成立的近20年里，相继布局完善了全场景的发光技术平台，涵盖了单人份发光、小发光、大发光等，不同规格大小、产品形态、应用场景、目标市场的全系列发光仪器。下图是热景的代表性发光平台。
↑图：热景生物全场景化学发光平台一览
2021年，热景小发光C900获批上市，完成了化学发光仪器拼图中的重要一块。这款小发光仪器，方法学与大发光相同，多重质控，批内CV≤8%。支持原始管上样，1根钢针可完成取样本和试剂。支持一次5个样本架，每个样本架支持5个样本位，可同时实现25个样本的测试。试剂船位10个，盒装反应杯180个（2拖*90个）。最大检测通量达100个测试/小时，第一个结果大概17.5~18分钟，后面36秒一个测试。总体的规格尺寸不大，宽×深×高：64cm×78cm×66cm，同时拥有心肌、炎症、肿标等100多项注册证，适用于检验科、胸痛中心和各临床科室。整机重量为65kg。
↑图：热景生物小发光C900产品图示
经过半个世纪的发展，化学发光试剂，也进行了四次迭代：
第一代试剂：以异鲁米诺为发光标记物，采用CLIA方法，代表企业为意大利索灵公司（DiaSorin）。第二代试剂：采用CIEIA，采用辣根酶标记鲁米诺为发光标记物，代表企业为强生公司。第三代试剂：采用CLIA用吖啶酯为标记物的试剂，代表企业为雅培、西门子；采用CIEI以碱性磷酸酶标记AMPPD为发光物的试剂，代表企业为贝克曼、西门子等。第四代试剂：电化学发光试剂，代表企业为罗氏。在 1996 年推出，其专利已经在 2016年过期，国内普门科技等已在电化学发光领域进行布局。
03
临床的进程：终端需求的变化
化学发光，因为其化学发光免疫检验具有特异性强、灵敏度高、快速、可定量、检测范围广、自动化程度高的优势，逐步实现了对酶联免疫检验的替代成为免疫诊断的主流技术，广泛应用于传染病、肿瘤以及激素等领域的检测。化学发光灵敏度，最高达10^-18mol/L，线性范围最高是10^-6RUL，可以检测人体的超微量物质。
↑图：不同标志物浓度选择不同的检测方法（图：太平洋证券）
目前，化学发光的检测项目，已经非常广泛了，多达10几种，几百个标志物。包括：心肌标志物、脑损伤标志物、炎症、感染、甲状腺功能、肿瘤标志物、传染病、骨代谢、贫血、糖代谢、高血压、性激素等检验项目。
↑图：化学发光检验项目和标志物局部列示（图：太平洋证券）
化学发光检测市场中，肿瘤、传染病、甲功、激素的常规项目占据了70%以上的份额，而这几类检测套餐分别对应的是罗氏、雅培、贝克曼、西门子的强项。这里以罗氏为例。罗氏：以电化学发光为其核心技术，属于该领域的领头羊，具有检测项目多、速度快、覆盖范围广等特点。肿瘤标志物属于其拳头产品，市场推广以学术推广为主要风格，样本量达到一定数量的医院厂家派人驻点直销。项目范围涵盖齐全，包括甲状腺功能、激素、过敏、唐氏综合征、糖尿病、贫血、先兆子痫、肿瘤标志物、心肌标志物、浓毒血症、移植药物、传染性疾病、传染性疾病、骨标志物和自身免疫等 10几种菜单。从罗氏两份化学发光菜单的变化，可以一窥临床需求的转变。
↑图：罗氏2015年化学发光菜单
↑图：罗氏2023年化学发光菜单
在研究化学发光菜单时，有一家企业应该值得关注。据热景2023财报，其在2023年新增二类国内医疗器械注册证 8 项：化学发光平台新增 5 项，上转发光平台新增3 项。公司重磅推出心肌标志物：B 型钠尿肽（BNP）测定试剂盒（磁微粒化学发光免疫分析法），肿瘤标志物：血管内皮生长因子测定试剂盒（磁微粒化学发光免疫分析法），骨代谢两项：β-胶原特殊序列测定试剂盒（磁微粒化学发光免疫分析法）和总 I 型胶原氨基端延长肽测定试剂盒（磁微粒化学发光免疫分析法）。化学发光免疫分析仪 C900 ，获河北省高新技术企业协会授予的高新技术产品奖项。
热景C2000 和 C3000 全自动化学免疫分析仪，通过肝癌三项、GP73 及细胞因子等独家及特色项目，建立差异化优势快速抢占三级医院市场，带动常规化学发光试剂的销售。C2000、C3000 全自动化学发光免疫分析仪具有全自动、高通量、可联机的特点，是目前国内检测肝癌三项通量最高的化学发光免疫分析仪，可以更好满足三级医院的检测需求。下一代设备通量达 600T/小时 C6000 全自动化学发光免疫分析仪已经上市。截至2023年底，C2000 和 C3000两款仪器已装机 550 余台，新增装机 180 余台。截至2024年6月，热景生物化学发光试剂注册证，超过100个。详见下表。
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市场的进程：20年间从0到500亿
据天风证券的研究，2003~2013年，短短10年，国内化学发光市场容量突破100亿，随着可检测项目的逐步丰富和开发，发光市场仍然以每2年翻一倍的速度扩张。2015 年化学发光中国市场容量约为160 亿元，当时国内常见品牌约15 家，其中 10家为进口企业，占据 90%市场份额。2023年，国内化学发光市场规模，突破500亿元。20年间，从0到500亿的大突破！
↑图：化学发光外企进入中国市场年历表（2003~2014）
俗话说，水涨船高。随着国内发光市场持续扩容，热景凭借强的技术研发实力、对市场需求的快速响应、终端渠道和学术培训的良好实施，热景近4年大发光平台营收复合增速，高达79.54%；小发光平台营收复合增速，也达到了44.84%。2023年，热景化学发光收入3.09亿元，同比增长45%。发光平台合计营收复合增速53.06%，化学发光业务增长迅速。其中：（1）大发光平台（C2000、C3000 等 C 系列试剂）实现营业收入 10,622.09万元，同比增长 55.54%；（2）小发光平台（MQ60 系列试剂）实现营业收入 20,290.25 万元，同比增长 39.98%；磁微粒化学发光技术平台营业收入占比从上年度的 72.42%增长到 81.37%。
↑图：热景2020~2023年发光收入对比（图：热景官方公众号）
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