有观点，有态度
这是医业观察的第2108-8期文章
来源：有趣的胖子万里挑一
这家伙究竟藏了多少花活啊？
——前言
今年的AACR上，肿瘤早筛行业挺热闹。
国内不少公司晒出了数据，比如世和的金陵队列、燃石的肝癌早筛、诺辉的肠癌血检、思勤的肿标套装......等等。
这些研究都可以用一句话概括：“牛逼，但不意外”。
直到我看到了这个，来自老朋友Grail：
这是一个乍一看还挺无聊的研究：
有5794人，第一年花钱做了Galleri，结果是阴性。他们不死心，第二年又花钱做了一次。
但就是这个不起眼的“小阴人”队列，
贡献了我心中本次AACR上癌症早筛最重要的结果。
我们展开来聊聊
原本的预期
意外的结果
可能的原因
改变的逻辑
全文不算短，拆成了四部分，基本可以各自独立，大家自行选择食用。
PS：这篇所有引用材料均来自公开信息，文中呈现仅代表个人观点，受限于个人认知及理解，欢迎留言区探讨。
01
“天真的”预期
对于重复进行癌症早筛的人群，第二年的“发病率”一定比第一年低
——这是之前阿凡达推演得出的结论。
“早筛一定会在第一年带来人群短期的发病率上升，而后逐年开始回落”
在早筛产品检测性能基本不变的情况下，“低发病率”理论上会带来两个变化
1. 更低的检测阳性率
2. 更低的PPV（阳性预测值）
我们可以用一张图来直观的感受这种差异
看上去，这几乎是一个“完全不会出意外”的结论。
就算发病率的假设搞反了——也就是小阴人的发病率更高——顶多会出现的结果是上面两个结论全部反过来：
更高的检测阳性率+更高的PPV
要么双高、要么双低，不会有意外。
但，一般不出意外往往就是要出意外了。
02
“看不懂”的小阴人
“小阴人”队列的核心结果如下
1. 阳性率0.45%。作为对照，第一年检测的阳性率为1.1%。
符合我们的预期。
2. 26个阳性中，12个真阳、9个假阳、5个待定
单看这个结果可能没什么感觉，我们换成PPV看一下
实时PPV57.1%，下限46.1%，上限65.4%。
斗宗强者，恐怖如斯。
我们随便找5个数据来对比下：
数据1：47016人的首次Galleri商业化检测
事实上“小阴人”就是这47016人的子集。
数据2：53744次的Galleri商业化检测
来自于Grail在2023年ASCO上的秀肌肉
数据3：38154次的Galleri商业化检测
来自于Grail在2022年10月的“自曝”
数据4：6621人的PATHFINDER研究
迄今为止最权威的临床研究结果，发表在《柳叶刀》上
数据5：3724人的金陵队列中期分析
来自于世和在今年AACR上的秀肌肉
如果我们把所有的数据和小阴人队列放到一个表格中，会发现
阳性率是稳定的低，但PPV则始终遥遥领先。
一个高、一个低，最初的“双高/双低预设”被啪啪打脸。
我仿佛看到了八个大字：
欢迎来到真实世界。
03
“专业的”猜测
虽然脸已经被打肿了，但我们还是要厚着脸皮的去问一句：
“这是为什么”
回到PPV的公式：PPV=真阳/（真阳+假阳）
PPV的升高无外乎两种情况：真阳变多了，假阳变少了。
1. 真阳“变多”了吗？
在检测产品没有发生大变的情况下，性能的变化不会太大，真阳变多只有一种可能：
“发病率提升了”
如果是这个原因引起的，我们应该能看到真阳在总人群中的比例上升。
上图是小阴人和母数据集的对比，虽然二者都因为是“实时数据”而有偏差，但整体的趋势应该是一致的。
我们还是倾向于人群本身发病率是在下降的——真阳没有“变多”。
2. 那，是假阳变少了？
在我浅薄的知识里，要想减少假阳性只有提升特异性这一条路，但改进后的Galleri模型已经将特异性拉升到了史无前例的99.5%。
——真的还有提升空间吗？
带着这个问题，我分别咨询了两位资深业内人士，她们提供了一个全新的视角。
第一位，是深耕多癌早筛研发多年的悦博士
“这是不是说明，（队列选择的是）前一年报阴的人，就说明在一定程度上已经去除了“人”的outlier（例如一些人天然就有的甲基化异常特征干扰），在这样假阳率更低的条件下，PPV也就有可能拔得更高了？”
第二位，是深耕多癌早筛临床研究多年的悦小姐
“第一年假阳的人有两种情况：1.有肿瘤，现有诊疗手段没找到，其实是真阳。2.就是真的没有肿瘤，实实在在的假阳，这部分人，你就别做我的血检了，不适合你。从两年ppv差异来看(如果确实有差异)，那就倾向于第二种情况?”
果然，不仅名字都带悦，观点也是英雄所见略同。
换句话说，有这样一种可能性：
任何一个多癌早检产品，天然存在着一部分“对它过敏”的人，这部分人不管是否罹患肿瘤，都一定会拿到一个阳性的结果。
这个问题的根源可能来自于底层的开发思路：
目前的多癌早筛都是“比较法”而非“正推法”，感兴趣的可以去看看这篇文章，我们就不展开了（“不由自主”的多癌早筛，离“完美”还有多远）
04
“改变的”路径
我们一直的观点是：
多癌早检要想真正走向成熟，需要界定“清晰的使用边界”。
过去，我们认为的最佳获益路径是这样的
如果“过敏人群”真实存在，那么最佳获益路径将会变成这样
问号的那一头，是多癌早检的更精准应用。
更别说这个“小阴人”队列还顺带浅浅的证明了下“一年检测一次”是能带来获益的。
等会，又是它？怎么老是它？
05
“领头羊”Grail
今年是Grail成立的第八年。
这八年里，Grail确实建立起了竞争对手们短期内难以逾越的护城河：
15万+商业化检测、超过40万临床试验数据、拿证进度遥遥领先、医保只差临门一脚
以至于面对着跟NCI合作Vanguard这样的“好机会”，Grail可以有底气如是回应：
“We have so much more data already”——装逼到家了属于是。
日常跟行业里的朋友们聊起Grail，大家的态度通常是：
“羡慕，但不嫉妒”
为什么不嫉妒？
因为Grail确实承担起了行业领头羊的责任。
从CCGA到SYMPLIFY再到PATHFINDER，再到NHS-Galleri和REACH，Grail从来不仅仅局限于证明自己，这些结果一直在帮助着全行业更好的理解多癌早检。
羡慕也是免不了的
这种感觉就好像：
大家都说自己小米加步枪，结果Grail口中的小米是SU7.....
当然，对于Grail来说，这家公司也永远不缺少八卦话题。
比如，Q2的“爸爸在哪儿”大结局
不知道哪位土豪能把这个好大儿领回家。
哎，又羡慕了
---The End---
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