有观点，有态度
这是医业观察的第2061-3期文章
来源：基因江湖
开年第一枪。
2024年1月，NGS临检领域迎来开门红，安诺优达“染色体非整倍体及基因微缺失检测试剂盒（可逆末端终止测序法）”获批上市，这是国内首个获批的产前CNV-seq试剂盒。
在厂家的宣传话语中，用上了“填补国内空白”，这并非夸大其词。其对于NGS技术在生育健康领域临床合规化的意义，不亚于“世和基因TMB检测试剂盒获批”在肿瘤NGS检测领域的意义。
据厂家内部朋友透露，从开始立项到最终拿证，历经多年，期间饱含各种心酸血泪史。
今天简单聊聊，主要讨论3点：
产前CNV-seq第一证，
（1）对行业、对领域来说，意义几何？
（2）其注册之路，难在哪里？
（3）对mNGS、肿瘤NGS等相邻赛道的注册之路，有何启示？
供读者朋友们批判、讨论。
01
产前CNV-seq第一证，意义几何？
早在该产品获批之初，基因江湖有过简评：
“这是国内首个基于二代测序方法学、产前染色体非整倍体及微缺失的检测试剂盒。
此前，基于二代测序方法学的CNV-Seq项目，只有华大基因“染色体非整倍体检测试剂盒（联合探针锚定聚合测序法）”获批上市，检测样本类型为“人流产绒毛组织样本”；变异检测范围为“13、16、18、21、22号染色体三体和X染色体单体”。
相较而言，安诺此次获批的CNV-seq产品，其里程碑意义主要有两点：
（1）应用场景全新突破：CNV-seq首次扩大到产前诊断领域；
（2）检测范围全新突破：CNV-seq首次真正扩大到染色体CNV检测领域。”
所以，这是一个“应用场景突破”和“检测范围突破”双重Buff叠加下获批的NGS检测试剂盒。
CNV-Seq临床应用已有多年，其临床价值早已在多年临床实践中被证明：
2019年，国内《低深度全基因组测序技术在产前诊断中的应用专家共识》发布，明确指出CNV-seq可以作为一线产前诊断技术；
2020年，中华医学遗传学杂志又相继发布《拷贝数变异检测在产前诊断中的应用指南》、《产前遗传学诊断拷贝数变异和纯合区域的数据分析解读及报告规范化共识》，均提及CNV-seq在产前遗传学检测中的应用；
2023年，中华医学遗传学杂志发布《流产物基因组拷贝数变异检测应用及家庭再生育咨询的专家共识》，再次提及CNV-seq在流产物CNV检测中的应用。
尽管多份专家共识发布，但直至此次获批，CNV-seq才终于“实至名归”包含了CNV检测，可以在临床“合规开展”。
从笔者的角度，此次产前CNV-seq获批的最重要意义，不仅在于CNV-seq产品本身的突破，更在于其间包含的产品合规意义，和监管部门释放的积极态度。
02
产前CNV-seq第一证，难在哪里？
产前CNV-seq产品注册，为什么难？
2023年初，中国器审CMDE曾专门撰文《产前遗传学检测技术进展》，谈及CNV-seq等多种产前遗传学诊断检测产品在技术审评中的诸多难点：
*图源：CMDE官网截图
总结一下，CMDE认为产前CNV-seq的技术评审主要难在3点：
（1）临床实践中，合适的临床应用场景较难定位（笔者注：主要指确定好产品的预期用途和适用人群，确保检测的获益高于风险）；
（2）临床确认中，合适的参比方法较难选择（笔者注：有无其他、特别是已获证产品进行方法学比对，如CMA、Bobs等，这也与产品的预期用途、检测的疾病类型有关；如选择罕见疾病类型，可能找不到合适的参比方法来进行确认）、
阳性病例的获取难度较大（笔者注：目标变异多为罕见类型，在回顾性试验中难以收集，在前瞻性试验中难以碰到）；
（3）检测结果解读较难（笔者注：对各种CNV变异临床意义认识的局限性）；
CDME的这番表述，一定程度上代表了监管部门对CNV-seq项目重点审查的方向和态度。
如何理解？
以一张图，简单回顾并拓展一下CNV-seq的各种临床应用场景：
（可详见之前推文：902万的生育市场，还是好生意吗？）
简而言之，在孕育下一代的过程中，染色体畸变（包括染色体数目异常、染色体结构异常）与各种不良妊娠结局密切相关。而CNV-Seq是排查染色体畸变的重要技术手段。
如上图所示：CNV-seq有4大临床应用场景：
(1) 成人不孕不育、(2) 自然流产、(3) 产前胎儿异常、(4) 新生儿/儿童表型异常
各大应用场景及更细分场景下，CNV-seq项目的疾病适应征、检测意义、样本类型、检测科室都有所差异。（也即CMDE所述，需注意CNV-seq等项目在临床医疗实践中的定位，确定好产品的预期用途。）
各场景，用以下表格呈现：
CNV-seq的四大应用场景，虽然检测方法学相同，但因产品场景定位（预期用途）的不同，实际注册过程的难度也有所不同。
其内在逻辑在于，不同场景下，依据CNV-seq检测结果做出的临床决策风险程度有所差异。
其中，应用于“产前胎儿异常”临床决策场景下的风险最大。在该应用场景下，CNV-seq作为产前诊断的方式，其检测结果会直接影响到一个胎儿的去留。一旦发生错判，会导致严重医疗后果。假阴性结果，可能会导致缺陷儿出生；假阳性结果，可能会扼杀一条生命。
产科医生常常所说，“产前诊断，如临深渊、如履薄冰”，是为如此。
（ps：如果按不同场景下，依据检测结果所做的临床决策风险等级划分，笔者私以为，产前＞新生儿＞儿童＞成人＞流产物；供读者朋友们讨论。）
此外，目标变异类型的选择、参比方法的选择、阳性样本的获取、CNV-seq常出现的意外检出的处理等，都是此次产前CNV-seq在注册报批过程中会遇到的更现实难度。
安诺在此次CNV-seq应用场景和检测类型上，选择了一条更为艰难的产品注册之路，所幸结果是好的。
03
对其他NGS赛道注册之路的启示
NGS技术的天然优势是“诸多变异，一网打尽”，但这也成为了所有NGS厂家产品注册时的噩梦。
在实际注册中，不同厂家会做不同的取舍和妥协。其间也能看到厂家不同的风格取向：
稳妥者，会选择“降低注册难度→尽快取证→抢占市场窗口期”；
激进者，会选择“从一开始就着手注册一个遥遥领先同行的产品”。
各种风格并无对错之分，只是各自的时局判断，实力之外，也有运气使然。
如，稳妥者虽然拿证早，但可能会在后续更优产品上市后陷于被动；
激进者虽然产品优，但有注册失败风险，或因注册周期过长、错失市场发展最佳时间窗口。
在CNV-seq产品的注册选择上，NGS生育健康领域前三强：华大基因、贝瑞基因、安诺优达，各自选择了不同的注册策略。
华大基因，首先选择了一条较为稳妥的路，将注册用CNV-seq的应用场景设定为流产原因排查，该场景下，检测结果带来的临床决策风险较低；且在检测变异类型上，优选发病率较高的染色体非整倍体异常。
*图源华大基因公告
这样的产品注册策略，保证了华大基因顺利拔得CNV-seq合规头筹。华大流产组织CNV-seq的获批，可以算CNV-Seq临床合规之路上的第一个里程碑事件。
安诺优达，则更冒险一些，将注册用CNV-seq的应用场景设定为风险等级更高的胎儿产前诊断场景，且进一步纳入了变异较小、更为罕见的微缺失变异检测类型。
*图源NMPA官网信息
这样的注册策略设定，难度更高，但客观来讲，获批产品的含金量也会更高。安诺产前CNV-seq的获批，则可以算CNV-Seq临床合规之路上的第二个里程碑事件。
贝瑞基因，早在2020年5月便发布公告，其CNV-seq产品注册申请已获得受理，可预见会在不久后获批。
*图源贝瑞基因公告
届时，是否会有更多变异类型纳入其中？是否会同时纳入更多的应用场景？值得关注。
而对于mNGS、肿瘤NGS等相邻赛道的厂家，面临的问题是类似的。
所以，是想要更快拿证？还是想要“大而优”？或同步进行，两条腿走路？
现实的难度、监管的态度、市场的窗口期等，都是不得不考虑的问题。
“既要、又要”的背后，更需充足的底气。
尾篇
整个CNV-seq检测市场的繁荣，需要各个厂家的共同推进。
正是各个厂家这种接棒式传递，一个里程碑接着下一个里程碑，CNV-seq临床合规化之路，才走得日臻扎实。
所以，可以期待，生育健康领域，NIPT Plus、扩展型携带者筛查、基于长读长测序的遗传学检测等产品，临床合规化之路也在理想与现实的不断博弈中走来。
新的一年，该来的，都会来的。
---The End---
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