三阴乳腺癌
三阴性乳腺癌（TNBC）在乳腺癌中的占比为15%，却是整个乳腺癌各种类型中最难治疗的类型。随着免疫检查点抑制剂和ADC等创新型药物的研发进展，在深刻改变其他实体瘤治疗格局之际，TNBC领域也迎来突破。本文就TNBC领域的PD-1、Trop2 ADC、PD-L1/CTLA-4双抗等产品的进展进行梳理。
君实生物丨特瑞普利单抗丨快讯
2024年6月12日，君实生物宣布，特瑞普利单抗注射液联合注射用紫杉醇（白蛋白结合型）用于经充分验证的检测评估PD-L1阳性（CPS≥1）的复发或转移性三阴性乳腺癌的一线治疗新适应症上市申请于近日获得NMPA批准。
早在2023年2月20日，君实生物宣布，特瑞普利单抗联合注射用紫杉醇（白蛋白结合型）治疗首诊IV期或复发转移性三阴性乳腺癌（TNBC）的随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期临床研究（TORCHLIGHT研究）已完成方案预设的期中分析，独立数据监查委员会（IDMC）判定研究的主要终点达到方案预设的优效界值。
TORCHLIGHT研究（NCT04085276）是国内首个在晚期TNBC免疫治疗领域取得阳性结果的III期注册研究。这项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的III期临床研究，旨在首诊IV期或复发转移性TNBC患者中比较特瑞普利单抗联合注射用紫杉醇（白蛋白结合型）与安慰剂联合注射用紫杉醇（白蛋白结合型）的疗效和安全性。
根据本研究期中分析结果，与注射用紫杉醇（白蛋白结合型）相比，特瑞普利单抗联合注射用紫杉醇（白蛋白结合型）用于首诊IV期或复发转移性TNBC患者可显著延长PD-L1阳性人群的无进展生存期（PFS），同时，全人群和PD-L1阳性人群的次要终点——总生存期（OS）也显示出明显获益趋势。特瑞普利单抗安全性数据与已知风险相符，未发现新的安全性信号。关于详细的研究数据，近期也在Nature medicine（IF=82.9）上全文发表，整理如下：
总体而言，toripalimab组和安慰剂组分别有200名和100名PD-L1阳性TNBC患者。在预设的中期分析中，PD-L1阳性人群中，试验组经盲法独立中心审查评估的PFS有统计学意义的显著改善（中位PFS 8.4个月 vs 5.6个月；风险比（HR）=0.65，95%置信区间（CI） 0.470-0.906，P=0.0102）。中位总生存期为 32.8 个月 vs 19.5 个月（HR=0.62，95%CI 0.414-0.914，P=0.0148）。
试验组和对照组的治疗紧急不良事件（AEs）（99.2% vs 98.9%）、≥3 级治疗紧急AEs（56.4% vs 54.3%）和致命AEs（0.6% vs 3.4%）的发生率相似。在白蛋白紫杉醇基础上加用toripalimab可显著改善PD-L1阳性转移性或复发性TNBC患者的PFS，且安全性可接受。临床试验注册号：NCT03777579。
三阴乳腺癌市场潜力分析
三阴性乳腺癌（TNBC）在乳腺癌中的占比为 15%，全球TNBC发病人数由 2015 年的29.4万人增加至2019年的32.0万人，年复合增长率为 2.1%。
中国TNBC发病人数在 2015 年到 2019 年以 1.8%的年复合增长率由 4.6 万人增加至 4.9 万人。预计到 2024 年新发人数将达到 5.3 万，其复合年增长率为1.5％。新发人数将以 1.0%的复合年增长率持续增长，并于 2030 年达到 5.6 万。
整体而言，发病率并不高。以此小适应症为主要的临床试验选择，也是期望通过突破性研究获得快速审批。
中国三阴性乳腺癌新发病人数，2015-2030E
让我们接下来看下中国TNBC市场规模，在 2015 年的市场规模为 32 亿元人民币，并在 2019 年增长至 46 亿元人民币。目前中国有 PARP 抑制剂（在卵巢癌的治疗方面，PARP 抑制剂令人期待）、 PD-1/L1 等靶向治疗和免疫治疗产品正处于临床阶段，预计随着新型疗法的不断获批，未来三阴性乳腺癌药物市场在2024 年达 63 亿元人民币， 2030 年达 103 亿元人民币，期间年复合增长率为 8.7%。
目前，TNBC侵袭性强，易转移，预后极差，确诊后的生存期通常不超过20个月，5年生存率不足15%。TNBC对激素疗法和靶向治疗都不敏感，一般按照预后较差的乳腺癌进行常规治疗，标准疗法是术后使用含有蒽环类或紫杉醇类的新辅助化疗。由于TNBC患者的ER受体、PR受体或HER2受体存在多种亚型，即便是同一治疗方案，不同患者的应答水平也有很大差异大，而且多数患者很快会产生耐药性。所以，针对于TNBC的治疗，仍然任重道远。接下来，我们就目前已有突破的研究数据进行整理汇总。
科伦博泰丨Trop2 ADC丨三期
2023年8月14日，科伦博泰生物医药股份有限公司（6990.HK）宣布，其创新TROP2-ADC（SKB264，又称MK-2870）对比研究者选择方案用于治疗既往经二线及以上标准治疗的不可手术切除的局部晚期、复发或转移性三阴性乳腺癌患者的随机、对照、开放性、多中心III期临床试验达到了主要研究终点。
近年来，Trop2（人滋养细胞表面糖蛋白抗原2）的研究热度持续增加。是重要的肿瘤发展因子，其高表达于多种肿瘤，如乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、结肠癌、胰腺癌等，可促进肿瘤细胞增殖、侵袭、转移扩散等过程，其高表达与肿瘤患者生存期缩短及不良预后密切相关，因此以Trop2为靶点的抗肿瘤药物研究具有重要意义。
由于三阴乳腺癌患者的Trop-2表达率高达90%，在正常组织中表达有限，因此，我们也看到，目前临床选择的适应症，主要集中在三阴乳腺癌。这也是为何各个Trop2 ADC纷纷布局TNBC的原因所在。
2022年12月6日，科伦博泰在第45届圣安东尼奥乳腺癌研讨会(SABCS)上以壁报形式公布了TROP2-ADC SKB264（MK-2870）用于局部晚期或转移性三阴乳腺癌（TNBC）患者II期拓展研究的最新疗效和安全性数据。简单整理如下：
试验方法：入组59例经治的局部晚期或转移性三阴乳腺癌患者接受SKB264单药治疗，每两周给药一次；
数据随访：截至2022年10月10日，中位随访时间12.8个月；
疗效数据：在55例可进行疗效评估的患者（4mg/kg组21例，5mg/kg组34例）中，确认的ORR为40%，DCR为80%；TROP2高表达患者确认的ORR为55.2% ，TROP2高表达5mg/kg剂量组确认的ORR高达62.5%；mDoR为11.5个月，mPFS为5.7个月，mOS为14.6个月，12个月OS率为66.4%；
安全性数据：57.6%的患者报告了≥3级的治疗相关不良事件（TRAEs）。最常见的≥3级TRAEs（≥10%）是中性粒细胞计数降低、白细胞计数降低、贫血和血小板计数降低。TRAEs导致10.2%的患者剂量降低。没有发生因TRAE导致的死亡，没有观察到间质性肺病（ILD）发生。
主要研究数据结果
此前，CDE已授予SKB264单药用于治疗局部晚期或转移性TNBC突破性疗法认可，期望TNBC一线治疗能够早日迎来ADC药物的到来。
康宁杰瑞丨PD-L1/CTLA-4双抗丨二期
2024年2月6日，康宁杰瑞自主研发的PD-L1/CTLA-4双特异性抗体（研发代号：KN046）联合白蛋白紫杉醇一线治疗晚期三阴性乳腺癌的II期临床研究结果在线发表，中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士为该文通讯作者。
这个多中心、二期研究（NCT03872791）旨在评估抗PD-L1/CTLA-4双特异性抗体KN046与nab-紫杉醇联合应用对转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者的一线治疗的疗效和安全性。主要终点包括客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DoR），次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存率（OS）、安全性以及PD-L1状态与临床疗效的相关性。这项试验达到了预先规定的终点。
连续招募了27名女性患者，分别接受KN046两个剂量水平（3 mg/kg或5 mg/kg）的治疗。在25名可评估患者中：
ORR达到44.0%（95%CI，24.4% − 65.1%），中位DoR尚未成熟。
中位PFS达到7.33个月（95%CI，3.68 − 11.07个月），中位OS为30.92个月（95%CI，14.75 - NE个月）。
在PD-L1阳性患者中，
PFS为8.61个月（相比之下，PD-L1阴性患者为4.73个月），2年生存率为62.5%（相比之下，PD-L1阴性患者为57.1%）。
患者对联合治疗耐受良好。总体上，KN046与nab-紫杉醇联合在转移性TNBC的一线治疗中显示出有利的疗效和生存益处，并且毒副反应可耐受，特别是对于PD-L1阳性患者，值得进一步研究。
目前，鉴于TNBC一线治疗已经竞争十分激烈，O药和K药也积极布局早期阶段的TNBC。
施贵宝丨O+Y丨早期TNBC
2022ESMO大会上公布了一项O+Y双免疫方案在早期阶段TNBC领域的研究探索结果。
背景
在新辅助化疗（CTx）中添加免疫检查点阻断（ICB）可改善早期TNBC患者的预后，但目前尚不清楚哪些患者真正受益于ICB，哪些患者可以降低CTx。
此外，在早期TNBC中，尚未探索抗PD-1单抗联用抗CTLA-4单抗的效果。在II期BELLINI试验的前两个队列中，研究者期冀探寻以下假设：4周纳武利尤单抗（nivo）±低剂量伊匹木单抗（ipi，1mg/kg）在TIL（TIL≥5%)TNBC患者中的免疫应答效果。
方法
在新辅助CTx或手术开始前，对Ⅰ-Ⅲ期TNBC患者进行nivo（2个周期，n=16）或nivo/ipi（2周期nivo，1周期ipi，n=15）治疗。
主要研究终点为4周治疗后，CD8阳性T淋巴细胞和（或）γ干扰素表达倍增比例。
次要终点包括安全性、影像学缓解（RECIST1.1）和转化分析。
根据Simon的两阶段设计，30%的患者的免疫激活允许扩大队列。
结果
31例患者中有7例（23%）在4周后PR，其中3例接受nivo治疗，4例接受nivo/ipi治疗。
在ICB后进行手术的3例患者中，观察到1例pCR，1例接近pCR。只有6%的患者发生3-4级不良事件。
31例患者中有18例（58%）检测到免疫激活，其中9例接受nivo治疗，9例接受了nivo/ipi治疗。
所有PR患者的TIL水平均高于40%。PR患者的IFNG基线表达较高（p=0.014）。
虽然基线CD8+T细胞水平与反应无关，但空间分析表明，CD8+T细胞更靠近肿瘤细胞与反应密切相关（p=0.0014）。
在4周时，24%的患者的ctDNA清除率明显。
结论
大多数TILs的TNBC患者在ICB仅4周后免疫激活增强，其中相当一部分患者出现临床反应，突显出不含CTx的ICB对TNBC患者的治疗潜力。
默沙东丨帕博利珠单抗丨早期TNBC
2022年04月13日，Journal of clinical oncology发表了“免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗在高危早期三阴性乳腺癌治疗中的应用：ASCO指南快速建议更新”。
2021年，ASCO发表了乳腺癌新辅助化疗、内分泌治疗和靶向治疗指南。免疫治疗，则是KEYNOTE-522研究结果公布，鉴于KEYNOTE-522试验无事件生存期(EFS)的显著统计学差异结果，构成了ASCO指南关于帕博利珠单抗在高危早期TNBC治疗中更新的强烈证据。
2022年ASCO指南更新建议：对于T1cN1-2或T2-4N0（II期或III期）TNBC患者，专家组建议新辅助治疗使用帕博利珠单抗（200 mg 每3周一次或400 mg 每6周一次）联合化疗，术后继续接受帕博利珠单抗辅助治疗。帕博利珠单抗辅助治疗可与放疗同时或在放疗完成后给药。鉴于与帕博利珠单抗治疗相关的irAE可能为重度和永久性，因此需要仔细筛选并管理常见毒性。
总 结
鉴于免疫已经拓展到其他实体瘤围手术期的当下，联合标准化疗方案在新辅助和辅助阶段进行TNBC拓展，从现有理论来讲，能够发挥免疫长期获益的优势，也能保证成功的可能性，虽然一定会有些胜之不武的争议，但进步惯常都是从跬步积累开始的。像DS-8201的划时代产品，还是难。但DS-8201在药物进展迅速的Her2阳性乳腺癌领域的探索，也是从后线向一线进行的拓展，同时，也有值得借鉴之处：
参考文献
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