肝癌重磅研究—CheckMate9DW
2024 ASCO大会报出多项肝胆肿瘤探索研究，较既往ASCO大会肝胆肿瘤重磅研究较少，且几个口头报告还是阴性结果，更是有两项肝癌辅助研究中途撤稿，凸显出该领域治疗药物研发陷入瓶颈期。更让人期待O+Y一线治疗uHCC的CheckMate9 DW研究的疗效和安全性数据。
纳武利尤单抗 (NIVO) 联合伊匹木单抗 (IPI) 对比仑伐替尼 (LEN) 或索拉非尼 (SOR)作为不可切除肝细胞癌 (uHCC) 一线治疗的研究:CheckMate 9DW 的初步结果。
(LBA4008，Oral Abstract Session)
第一作者：Peter Robert Galle，德国美因茨大学医学中心。
CheckMate9DW研究背景及方法
背景：
与既往标准治疗（SOR）相比，基于PD-L1抑制剂的一线治疗方案，在晚期肝细胞癌（uHCC）患者中显示出疗效的改善；然而，肝癌患者的整体预后仍然较差，对于具有长生存获益优势的替代疗法依然是临床尚未满足的需求。
O+Y（NIVO + IPI，纳武利尤单抗+伊匹木单抗）二线治疗接受过SOR治疗的HCC患者的CheckMate 040研究，展示出具有临床意义的疗效优势和可管理的安全性，导致其在美国加速获批肝癌二线适应症。
在此，我们报告了3期、开放标签、随机CheckMate 9DW试验的预先计划的中期分析结果，评估NIVO + IPI与仑伐替尼（LEN）或索拉非尼（SOR）作为uHCC患者的一线治疗的疗效和安全性（NCT04039607）。
方法：
该研究纳入了既往未经治疗，不适合根治性手术或局部治疗的HCC成人患者，Child-Pugh评分为5-6，ECOG PS为0-1。
患者随机（1:1）分为2组，一组接受NIVO 1 mg/kg + IPI 3 mg/kg Q3W（最多4个周期）随后是NIVO 480 mg Q4W；另一组接受研究者选择的LEN 8 mg或12 mg QD或SOR 400 mg BID，直至疾病进展或不可接受的毒性。NIVO最多给药2年。
主要终点是总生存期（OS）。次要终点包括根据盲法独立中心审查（BICR）使用RECIST v1.1评估的客观反应率（ORR）和反应持续时间（DOR）。
CheckMate9DW研究结果
结果：
共有668名患者被随机分配到NIVO + IPI组（n = 335）或LEN/SOR组（n = 333）；在LEN/SOR组接受治疗的325名患者中，有275名（85%）接受了LEN。中位随访35.2（26.8-48.9）个月后：
NIVO + IPI的mOS为23.7个月，而LEN/SOR为20.6个月（HR，0.79；95% CI，0.65-0.96；P = 0.0180）（表），24个月OS率（95% CI）分别为49%（44-55）与39%（34-45）。
NIVO + IPI组的ORR更高（36%）Vs. LEN/SOR组（13%；P < 0.0001）；
CR（完全缓解）的比例在NIVO + IPI组的患者中观察到7%，而在LEN/SOR组为2%。NIVO + IPI的中位DOR为30.4个月，而LEN/SOR为12.9个月（表）。
治疗相关不良事件（TRAEs）的总结显示在表中。
CheckMate9DW研究结论
结论
NIVO + IPI 与 LEN/SOR 相比，在既往未经治疗的 uHCC 的 pts 中显示出具有统计学意义的 OS 获益，以及更高的 ORR 和持久的反应，安全性可控。这些结果支持这种组合作为uHCC的潜在新一线SOC。临床试验信息：NCT04039607.
O+Y、D+T对比
O+Y组合在肝癌二线探索的CheckMate 040研究中，已经展示出长久的患者生存获益，但是限于患者的毒性较高，限制了其在临床中的应用，尤其是肝癌患者。本次ASCO大会也首次公布了O+Y一线治疗u HCC的全球III期中期报告，在比较疗效前，首要关注的肯定是O+Y用于体能状态较好的一线uHCC患者的安全性：
O+Y组发生任何级别治疗相关不良事件（TRAEs）的比例为84%，3-4级TRAEs的比例为41%；
LEN/SOR组发生任何级别治疗相关不良事件（TRAEs）的比例为91%，3-4级TRAEs的比例为42%；
单看任意级别的TRAEs和3-4级的TRAEs，相较于对照组，O+Y组比例相当，甚至略优于对照组，安全性得到极大提升。再来比较导致停止治疗的患者比例：
O+Y组发生任何级别导致中断的治疗相关不良事件（TRAEs）的比例为18%，3-4级导致中断的TRAEs的比例为13%；
LEN/SOR组发生任何级别导致中断的治疗相关不良事件（TRAEs）的比例为10%，3-4级导致中断的TRAEs的比例为6%。
明显看出，导致治疗中断的3-4级的TRAEs的比例，O+Y组是对照组的2倍。依然要谨慎对待这些严重的TRAEs。
再来看下疗效，在此声明，因为不同研究之间患者基线水平不同，不能直接对比，我们只罗列数据。
D+T的HIMALAYA（NCT03298451）研究组入组样本量为393人，ORR为20.1%，mOS为16.4m。值得指出的是，对照组索拉非尼组mOS为13.8m。
CheckMate 9DW研究的O+Y组入组样本量为335例。ORR为36% vs.13%, mOS为23.7m Vs.20.6m。
CheckMate-040队列A（纳武利尤单抗1mg/kg联合伊匹木单抗3mg/kg治疗，每3周1次，连续用药4个周期后，序贯纳武利尤单抗240mg，每2周1次）的2L晚期HCC患者的mOS达到了22.8m，而Checkmate-459研究中，纳武利尤单抗单药治疗晚期HCC 1L患者的mOS只有16.4m，足见伊匹木单抗加入以后，mOS数据提升很高。但CTLA-4靶点抑制剂的加入，首要关注的是安全性问题。HIMALAYA研究采取了Tremelimumab 300mg *1次剂量+度伐利尤单抗 1500mg Q4W，保证了安全性。CheckMate 9DW ： NIVO 1 mg/kg + IPI 3 mg/kg Q3W（最多4个周期）随后是NIVO 480 mg Q4W，对比CheckMate-040队列A组，序贯NIVO的剂量翻倍，注射周期延长2周。也许是其疗效提升显著的原因所在。