LBA汇总
肝胆肿瘤临床研究重磅发布（LBA部分内容于2024.6.10发布）
纳武利尤单抗 (NIVO) 联合伊匹木单抗 (IPI) 对比仑伐替尼 (LEN) 或索拉非尼 (SOR)作为不可切除肝细胞癌 (uHCC) 一线治疗的研究:CheckMate 9DW 的初步结果。
(LBA4008，Oral Abstract Session)
第一作者：Peter Robert Galle，德国美因茨大学医学中心。
肝胆肿瘤展望
2024 ASCO大会报出多项肝胆肿瘤探索研究，较既往ASCO大会肝胆肿瘤重磅研究较少，且几个口头报告还是阴性结果，凸显出该领域治疗药物研发陷入瓶颈期。更让人期待O+Y一线治疗uHCC的CheckMate9 DW研究的疗效和安全性数据。以下是本次大会该领域重要研究汇总，让我们一起来看看。
2024 ASCO
2024年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会将于美国东部时间2024年5月31日至6月4日在美国芝加哥举行。作为全球肿瘤学界最大的年度大会将汇集来自世界各地肿瘤学专业人士及企业最新研究成果。本届 ASCO 年会的主题为：The Art and Science of Cancer Care: From Comfort to Cure。
cited by：2024 ASCO 官网
【1】立体定向体放射治疗（SBRT）联合全身化疗治疗局部晚期胆管癌(CC)(ABC-07):来自一项随机Ⅱ期试验的结果。
(Abstract：4006，Oral Abstract Session)
第一作者：Maria A. Hawkins，伦敦大学学院，英国伦敦
背景：
对于无法手术治疗、非转移性CC的局部治疗方案尚未明确。单臂Ⅱ期数据表明，SBRT可能改善临床结果。我们旨在评估CisGem（吉西他滨+顺铂）联合SBRT治疗无法手术的局部晚期CC的疗效和安全性。
方法：
ABC-07（ISRCTN:10639376）是一项多中心随机Ⅱ期试验，纳入的患者为不可手术、WHO表现状态为0-1、组织学确认的局部晚期CC患者。在完成4个周期的CisGem 治疗后没有进展的患者，将被随机分组（2:1）完成6个周期的治疗：接受SBRT（根据肿瘤大小分别为50Gy/5次或67.5Gy/15次）或接受额外两个疗程（第7周期和第8周期）的CisGem（仅CG）。主要终点是无进展生存期（PFS）。
结果：
在2016年3月至2022年8月间，16个英国中心共计招募了69名患者（SBRT组45例，仅CG组24例）。患者中位年龄为66岁（范围38至83岁），58例（84.1%）位于胆管上段位置，48例（69.6%）装有支架，肿瘤大小中位数为3.5厘米（范围0.6-10.5）。中位随访时间为20.7个月。在SBRT组中，43例完成了6个疗程的CisGem（96%），41例（91%）接受了SBRT。在仅CG组中，有18例（75%）完成了8个疗程。
随机分组后，SBRT组和仅CG组的mPFS分别为8.6个月和9.0个月（HR:1.00；95% CI:0.58，1.70；p=0.989）。SBRT组的OS为19.4个月（11.2，24.6），仅CG组为14.2个月（7.0，NR）（HR:0.79；95% CI:0.41，1.51；p=0.47）。SBRT组和仅CG组的3级以上不良事件分别观察到33例（73%）和21例（88%）患者。
结论：
SBRT未显示出比仅CG更好的PFS优势，但在没有安全担忧的情况下观察到了更长的中位OS时间和更好的原发肿瘤控制。然而，仍需要更成熟的生存数据。
【临床试验信息：10639376。研究赞助方：英国癌症研究基金；178671。】
【2】评估瑞戈非尼联合帕博利珠单抗治疗既往接受过免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的晚期肝细胞癌（HCC）患者的国际开放标签II期研究
(Abstract：4007，Oral Abstract Session)
第一作者：Anthony B. El-Khoueiry，南加州大学洛杉矶分校诺里斯综合癌症中心
背景：
免疫检查点抑制剂治疗HCC进展后的最佳二线治疗方案尚未明确。瑞戈非尼已批准用于索拉非尼进展后晚期HCC的治疗。本研究的主要目的是评估瑞戈非尼联合帕博利珠单抗在既往只使用了一种ICI方案后进展的晚期HCC患者中的疗效。
方法：
年龄≥18岁，Chilid-Pugh分级A，BCLC分期B或C期，ECOG PS为0或1的HCC患者，接受口服瑞戈非尼 90mg，每日一次，连续3周/停药1周，同时每6周静脉注射帕博利珠单抗 400mg。如果耐受性良好，可在瑞戈非尼首个4周治疗周期后将每日剂量提高至120mg。不允许减少帕博利珠单抗剂量。根据先前治疗定义了队列：
队列1 = 阿替利珠单抗 + 贝伐珠单抗；
队列2 = 任何其他ICI方案（单独或联合）。
主要终点是独立中心审查（RECIST 1.1）的总体缓解率（ORR）。
结果：
共计纳入来自8个国家的95名患者；
队列1的ORR为5.9%，队列2为11.1%；疾病稳定率分别为48.5%和63.0%。队列1的中位PFS为2.8个月，队列2为4.2个月。总体而言，治疗相关的不良事件（TEAE）中，56%的患者为3级，5%为4级；药物相关的3级和4级TEAE分别发生在37%和3%。
结论：
据我们所知，这是首个在一线ICI治疗后评估激酶抑制剂加免疫检查点抑制剂的前瞻性研究。瑞戈非尼联合帕博利珠单抗在一线ICI方案后的二线HCC治疗中显示出一定的活性。该联合治疗的安全性与单药物的相同。对于在ICI方案后进展的晚期HCC患者，最佳治疗仍然是一个未满足的需求。
【临床试验信息：NCT04696055。研究赞助：拜耳。】
【3】阿替利珠单抗+varlilumab（CD27免疫激动剂）± cobimetinib（MEK抑制剂）用于经治型不可切除胆道癌的随机II期研究
(Abstract：4017，Rapid Oral Abstract Session)
背景：
经历过一线化疗的晚期胆道癌（BTC）患者中，MEK抑制剂（MEKi）联合抗PD-L1单抗明显改善了无进展生存期（PFS）（NCT03201458）。进一步的研究表明，MEKi增强了肿瘤免疫原性，但损害了宿主T细胞的激活/启动。在体内系统性MEKi的情况下，添加免疫激动剂，如CD27激动剂，可以恢复T细胞功能，与免疫检查点抑制剂联合使用可能有效优化MEKi的免疫调节潜力。
方法：
我们进行了一项随机的2期试验（NCT04941287），评估阿替利珠单抗联合CD27免疫激动剂（CDX-1127 [Varlilumab]）± MEKi（Cobimetinib）在先前治疗过的不可切除BTC患者中的疗效。纳入标准为病理确诊的BTC成人患者，至少接受过1线（不超过2线）系统治疗，有可测量疾病，ECOG PS评分为1或以下。之前接受过PD-(L)1治疗的患者也可以纳入。计划招募64名可评估的受试者，随机以1:1的比例分层，根据BTC部位，分配到AV组（阿替利珠单抗[840mg IV，第1、15天] + Varlilumab[3mg/kg IV，第1、15天]）或CAV组（Cobimetinib[60mg口服，每天第1-21天，停药22-28天] + 阿替利珠单抗 + Varlilumab）。ORR和PFS是共同的主要终点。主要的相关结果为治疗相关的CD8+浸润性T细胞变化。
结果：
基于ORR的预先计划的中期分析没有达到继续进行的阈值，因此试验因无效而提前终止。共有57名患者入组（CAV组29人，AV组28人，67%患有肝内胆管癌，33%之前接受过PD-(L)1治疗）。CAV和AV方案均耐受良好，没有新的安全信号。ORR分别为0%（CAV）和4%（AV）。在平均随访时间6.2个月时，中位PFS分别为2.2个月（CAV）和1.8个月（AV）（风险比HR 0.71 [0.40,1.25]）。在PD-(L)1治疗后进展的患者中，mPFS分别为3.6个月（CAV）和1.7个月（AV）（HR 0.44 [0.14,1.33]）。mOS分别为10.2个月（CAV）和6.1个月（AV）（HR 0.76 [0.37,1.55]）。在PD-(L)1治疗后进展的患者中的患者中，mOS分别为6.4个月（CAV）和4.4个月（AV）（HR 0.68 [0.19,2.42]）。主要的相关终点和更新的生存数据将在会议时报告。
结论：
阿替利珠单抗和Varlilumab联合使用，无论是否加入Cobimetinib，在晚期BTC患者中是安全的，但没有改善后期治疗的临床结果。尽管统计上不显著，但CAV方案在既往使用过免疫治疗的患者中，与AV相比，在数值上显示出更有利的PFS/OS。
【临床试验信息：NCT03201458。研究资助者：NCI癌症治疗评估计划；Conquer Cancer，ASCO基金会；Celldex；Genentech。】
以免疫检查点抑制剂为代表的新兴肿瘤治疗手段先后获得晚期HCC一线、晚期BTC一线治疗的突破，深刻改变了既往以靶向治疗为主的HCC和化疗治疗为主的BTC的系统治疗格局。但免疫联合靶向/化疗方案，在高度异质性的肝胆肿瘤领域 ，尤其是经过标准治疗的后线患者，本次ASCO大会上的几个研究结果都不尽如人意。
比较期待的重磅研究就是O+Y一线治疗晚期HCC的CheckMate9DW结果的公布，D+T已经获得晚期HCC一线III期阳性结果 ，既往陷入毒性和疗效无法兼顾的O+Y组合能够再次改写晚期HCC一线治疗格局，拭目以待！