——TOPAZ-1研究解读——
在一项2期研究中，Durvalumab（PD-L1抑制剂）+GemCis（标准化疗方案，吉西他滨联合顺铂）在晚期BTC（胆道恶性肿瘤）中显示出良好的抗肿瘤活性。基于此，也开启了TOPAZ-1（NCT03875235）研究，该研究是全球第一个评估晚期BTC一线免疫疗法+GemCis的III期研究。自2022 ASCO GI大会上公布了阳性结果外，即对于不可切除或晚期BTC患者，与标准的GemCis方案相比，GemCis联合度伐利尤单抗试验组，进一步延长患者的OS。对于TOPAZ-1研究的结果，讨论学者整体给出了积极的肯定。
基于该研究，最新版的NCCN指南也推荐了该方案。用于无法切除或转移性胆管疾病的初始治疗。
图1. 2022 NCCN V1. BTC指南
而该研究自公布之日起，也伴随着争议。本文就2022 ASCO大会上公布的数据进行回溯，再次夯实BTC领域的免疫进展。也对TOPAZ-1潜藏的一些争议进行梳理。首先看下TOPAZ-1的研究设计。
2022 ASCO 4075、4070：TOPAZ-1度伐利尤单抗+GemCis治疗晚期胆道癌地区亚组分析和患者生活质量结果。
TOPAZ-1研究设计
图2. 原版与汉化版TOPAZ-1研究设计
入组患者包括肝内和肝外胆管癌和胆囊癌(排除壶腹癌)。这项试验在包括美国、欧洲、南美和韩国、泰国、日本、台湾和中国在内的17个国家的145个中心进行。主要终点是OS，次要终点包括无进展生存率、客观缓解率和安全性。
2022 ASCO GI 公布的研究结果
图3. 2022ASCO GI TOPAZ-1研究结果
本次中期分析的数据截止到2021年8月11日，685名患者被随机分为Durvalumab+GemCis组（n=341）或安慰剂+GemCis组（n=344；见下表）。
mOS：与安慰剂+GemCis组相比，Durvalumab+GemCis显著改善OS（12.8月vs 11.5月，危险比[HR]，0.80；95%置信区间）[CI]，0.66-0.97；p=0.021）。
mPFS：与安慰剂+GemCis相比，Durvalumab+GemCis组的PFS也显著改善，分别为7.2m和5.7m（HR，0.75；95%可信区间，0.64–0.89；p=0.001）。
ORR：26.7% vs 18.7% （Durvalumab+GemCis vs 安慰剂+GemCis）。
2022 ASCO 公布的亚层分析
各地区的入组患者数量保持平衡（亚洲，n=374[54.6%]；世界其他地区，n=311[45.4%]）。基线特征在不同地区之间保持平衡。
图4. 入组地区分布
图5. 亚洲人群与其他地区人群基线特征
但重要的预定义预后因素存在适度差异，包括疾病状态：复发性疾病（亚洲23%）、ECOG表现状态1（亚洲59.1%）和转移性疾病（亚洲89.3%）。在PBO组，亚洲接受后续抗癌治疗的患者比世界其他地区的患者多（53.6% vs. 43.9%）。与世界其他地区相比，亚洲患者的中位随访时间长约2个月（mo）（D+GC组为14.8个月vs 13.0个月；PBO+GC组为13.8个月vs 12.1个月）。区域层面的分析表明，结果相似，近似于亚洲、欧洲和北美的总人口。亚洲（D+GC 78.5%；PBO+GC 78.6%）和世界其他地区（D+GC 72.7%；PBO+GC 76.7%）的3/4级不良事件相似。
图6. OS HR（95% Cl）亚地区分析
尽管在预后特征方面存在一些区域差异，但对于亚洲和世界其他地区的患者，OS趋势倾向于D+GC而不是PBO+GC，支持使用D+GC作为所有BTC 患者的潜在新治疗选择。且亚洲患者人群OS获益更明显。
图7. 不同病毒感染状态的OS
在无病毒感染人群中，度伐利尤单抗+化疗组中位OS显著高于化疗组。
图8. 不同区域的安全性总览
亚洲患者人群对比其他地区患者人群AEs发生情况相当，各地区≥3级AEs以血液学毒性为主；
亚洲患者人群≥3级TRAE发生率略高，其他地区患者因TRAEs导致死亡比例略高
——TOPAZ-1研究启迪性思考——
ICC更获益？
有研究发现，72.2%的肝内胆管癌（ICC）患者存在PD-L1阳性表达;而在所有胆管癌患者中，约有5%的患者微卫星不稳定性高(MSI-H);此外还有少数的胆管癌患者存在错配修复缺陷(MMR-d)，这部分患者对于免疫治疗的敏感性比较好，有望通过免疫治疗取得更长的生存期。
图9. PD-L1表达率的OS亚组分析
图10. OS的亚组分析
2022 ASCO GI大会上公布的TOPAZ-1研究的OS亚组分析中，也证实了ICC的获益性。
总结
对于TOPAZ-1研究的结果，讨论学者整体给出了积极的肯定。
但也有值得质疑的地方：从整体OS数值提升（12.8月vs 11.5月）及曲线仅从6个月之后分离（单纯化疗组6个月后无药物维持），不得不让人怀疑，免疫联合化疗组的整体获益可能是依托于免疫的长期维持，如果这样的怀疑得到了验证，那还需要一线联合化疗进行治疗吗，是否一线化疗，维持期间采用免疫单药治疗即可？
从安全性角度来看，免疫联合化疗与化疗联合安慰剂组，并没有太大的差异性，也为免疫联用化疗方案奠定了很好的应用基础。总之，在异质性强，预后差，治疗选择较为单一的BTC带来了免疫的突破，值得肯定。
——BTC流行病学与化疗方案——
胆道恶性肿瘤(Biliary tract carcinoma, BTC)，异质性较强，根据部位可以分为胆囊癌(Gallbladder cancers, GBC)和肝内外胆管癌(Cholangiocarcinomas，CC)，三者之间具有不同的分子生物学特征，总体约占所有消化系肿瘤的3%。
BTC绝大多数为腺癌，侵袭性强，发现时多为晚期，预后极差，5年存活率低于5%。目前，BTC全球发病率呈现上升趋势，以亚洲国家最为常见。由于其早期症状不显著，绝大多数患者初诊时已处于晚期，失去手术切除机会。所以本文更聚焦于BTC领域的系统药物治疗。
化疗
近十年来，晚期BTC的系统治疗进展缓慢，直至目前，国内外指南推荐的晚期BTC标准治疗方案仍为化疗。国际较为普遍采用的化疗方案是“吉西他滨联合顺铂（GemCis方案）”，在我国，CSCO指南I级推荐的化疗方案有三个，都是1A类证据：吉西他滨联合顺铂（ABC-02研究）、吉西他滨联合替吉奥（JCOG1113/FUGA-BT研究）、卡培他滨联合奥沙利铂。
通常情况下，胆管癌对放疗和化疗都不敏感，晚期一线化疗(吉西他滨+顺铂)的中位总生存期仅约1年，二线化疗(FOLFOX)的中位总生存期仅6.2个月。因此胆管癌的治疗极度依赖手术，除非已经有明确的证据指出患者无法承受手术，否则大部分患者都会进行一次试探性的手术治疗。
但胆管癌术后3年复发率高达惊人的85%，5年生存率仅约5%;而无法手术切除的患者境况更困难，5年生存率一度低至0。胆管癌患者的生存，似乎陷入了一个困境。
免疫治疗
几款经典的免疫检查点抑制剂都曾经开展过治疗胆管癌患者的临床试验。由于都处于II期阶段，在此不再阐述具体的数据披露，而是call back到标题中提到的默克的PD-L1/TGFβ双抗（M7824）和阿斯利康的抗PD-L1单抗-度伐利尤单抗。
III期胆道恶性肿瘤临床试验
靶向治疗
靶向药物的进展，由于相关突变率并不高，且与肝癌类似，靶向药物对于具有高度异质性和免疫抑制的环境，在胆道恶性肿瘤领域进展也是非常缓慢的。主要的突变靶点包括FGFR、IDH1、RET、HER2及NTRK等。
胆道癌的分子特征
FGFR FGFR是胆管癌最常见的突变类型之一。FGF/FGFR信号传导通路几乎存在于所有器官的发育、血管的生成以及淋巴管的生成当中，是人体最重要的通路之一。FGF家族“成员”数量高达22种以上，通过四个重要基因(FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4)激活。FGFR 1~3突变在胆管癌中约占11%~45%，因而成为了现在靶向药物治疗肝内胆管癌最重要的研究方向之一。
IDH1 FGFR与IDH1同为胆管癌治疗当前研究最多、也是最有希望迎来突破的两个靶点。且这IDH1突变与FGFR2融合突变是是互斥的，两类抑制剂的研究，都具有重要的意义。IDH1的全称是可溶性异柠檬酸脱氢酶1，在胆管癌中的检出率约为10%~15%，更常见于肝内胆管癌患者。
RET、HER2及NTRK抑制剂的也有企业在布局。由于突变率较低，适应的人群数量自然较少，相较于其他大癌种，作为罕见型的胆管癌领域，进展缓慢。近年来兴起的免疫治疗，让胆管癌为代表的胆道恶性肿瘤治疗格局迎来了突破。
相较于原发性肝细胞癌，胆道恶性肿瘤，尤其是肝内胆管癌，免疫及靶向药物进展快于HCC，异质性强的癌种，取得免疫突破着实令人期待之后的研究能够带来更多临床可及的治疗手段。