——前言——
ADC与双抗，正在临床商业化检验阶段。ADC作为化疗药物的杰出代表，双抗作为单抗技术迭代升级的方向，是免疫药物的热点。两条原本不相交的赛道，在近几年都获得了长足的进步。
纵观历史，概念的形成也都可以追溯到1960年代，且双抗ADC也有突破性进展。
而相较于疗效的突破，不得不引起重视的是毒副反应。特别是随着伊匹木单抗（抗CTLA-4单抗）的国内上市，O+Y即Y药单独的毒副反应需要再次回顾。主要涉及结直肠炎和免疫心肌炎。
DS-8201（第三代ADC）即将登陆国内，且截至到目前，已经四项研究（DESTINY-Breast01、DESTINY-Gastric01、DESTINY-Lung01、DESTINY-Breast03）四次登顶新英格兰期刊。在欢呼疗效的同时，ADC药物常引起的间质性肺炎。
今夜，是研读毒副反应的一夜，希望也能对你有所获益。
——免疫抑制剂安全性荟萃——
2018年的一篇文献报道，分析了来自36项头对头对照II期/III期随机对照试验，共计15370名患者的安全性分析。涉及癌种是肺癌和黑色素瘤。
根据癌种和不同方案的1-5级不良事件的毒性谱排名情况。ICI药物以深色背景显示。每个括号中的数字代表风险排序的概率；具有相同等级的值加下划线。
整体来看：与常规治疗相比，ICI药物的治疗相关不良事件主要发生在皮肤、内分泌、肝脏和肺系统。服用一种ICI药物通常比服用两种ICI药物或常规治疗中服用一种ICI药物更安全。
我特意红色标注的是O+Y联合组和Y药单药治疗常出现的结肠炎。分别是60%和53%。
ICIs相关死亡的发生率和类型
另一项发表在2018年的荟萃分析，回归性查询WHO药物警戒数据库（Vigilyze），来自七个研究中心，包含1600000多个不良反应的分析。
我红色标框的是比较关注的致死病因，PD-(L)1抑制剂主要的病死原因是肺炎，CTLA-4抑制剂的为结直肠炎。双免联合方案组的主要是肺炎和心肌炎。心肌炎是所有方案中死亡率最高的病因。
两项汇总分析，让我们对于心肌炎、肺炎、结直肠炎的致死率，有了初步印象。临床上必须引起重视，除了患者基线评估以外，还需要摸清irAE发生的大约时间，好提前应对。
——irAE发生时间——
IrAEs可发生于任何器官系统，大部分irAEs都发生在初始治疗的6-10周，也可能发生于治疗周期的任意时段，时间点不固定。即便停用免疫治疗，在随后的相当长一段时间内任然要注意鉴别免疫相关不良反应。
而比较致命的毒副反应，PD-(L)1抑制剂，CTLA-4抑制剂免疫相关性结直肠炎发生高峰在第6周。
——结直肠炎应对处理——
为了指导irAE的临床处理，NCCN、ESMO、SITC、ASCO、CSCO等学术组织等都发布了irAE管理共识和指南。然而，这些共识和指南大多是基于专家共识，缺乏高级别循证学证据；内容大同小异；缺乏中国人群irAE数据；罕见irAE缺乏大样本临床数据。
irAEs的处理原则，核心是糖皮质激素。大多数irAEs可以通过暂停给药±皮质类固醇激素得以控制和逆转，少数需加用免疫抑制剂和终生停药。
对于免疫相关性结直肠炎临床症状通常是非特异的，可表现为腹痛、腹泻、鲜血便。如果存在消化道肿瘤，本身就可能表现上述症状，同时，这也可能是化疗药/靶向药导致的副反应，又或者是感染引起的。这时候鉴别区分就显得尤为重要，这就是为什么一定要做肠镜（对鉴别区分很重要），确诊病因再做治疗决策，感染治疗需要用抗生素，irAE管理需要用激素，化疗药/靶向药导致的就要对相应的药进行剂量调整、停药、换药。
免疫相关性结直肠炎和其它irAE管理类似，开始统一按照“暂停给药±糖皮质激素“的原则进行管理，激素需要要按照指南足剂、足疗程给药。其它治疗药物还有：英夫利昔单抗，维妥珠单抗，JAK抑制剂，粪便移植等。
——免疫心肌炎的处理——
由于ADC药物也具备间质性肺炎，机制较为复杂，下一篇我们会重点介绍间质性肺炎。晚安，各位。
参考文献
BMJ. 2018 Nov 8;363:k4226. doi:10.1136/bmj.k4226.
JAMA Oncol. 4, 1721–1728 (2018).
Ann Oncol. 2016 Apr;27(4):559-74.
Nat Rev Clin Oncol. 2019 Sep;16(9):563-580.
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