尽管靶向治疗在NSCLC领域取得了快速进展，但仍存在未满足的需求，本文整理有关Her2、Her3、Trop-2 靶向治疗NSCLC的最新进展，以飨读者。
——NSCLC与ADC——
无论靶向治疗还是免疫治疗，惠及的肺癌患者还是较少，且大多数肺癌患者仍会产生获得性耐药现象。因此，替代治疗手段的研究就极为重要。近年来，随着ADC（抗体偶联药物）的快速发展，在肺癌领域也显示出良好的疗效，主要涉及的靶点包括Her2、Her3、Trop-2等。
图1 抗体偶联药物结构示意图 [1]
图2 肺癌领域正在进行的ADC药物 [1]
——HER2 ADC——
肺癌领域在研究的ADC类药物，HER2（人表皮生长因子受体2，又名ERBB2）靶点是最多的。
HER2 ADC也是主导了整个ADC药物的发展历程，但Her2的突变，主要集中在乳腺癌和胃癌领域，肺癌的突变率较低，研究进展自然缓慢。但HER2的突变与疾病复发增加和预后不良紧密有关，这部分患者在临床的治疗也是难点，值得研究。
根据统计，约3%的NSCLC患者存在HER2突变，其中，90%的HER2突变为外显子20突变，如下图所示。
图3 Her2结构示意图 [2]
Her 2靶点的ADC药物，进展最快的就是T-DM1和DS-8201（T-DXd）。
T-DM1
T-DM1是罗氏公司的一款ADC药物，药物抗体比（drug antibody ratio, DAR）为3.5。抗体选用的是靶向HER2的单抗—曲妥珠单抗 ，连接的化疗药物是美坦新 （抑制微管聚集的化疗药）。美坦新静脉使用副作用太大，临床上基本不再使用。但是通过ADC药物分子设计，形成抗体耦连结构，让其在肿瘤细胞上局部释放，可以发挥很好的抗癌效果，又能有效减轻毒性。目前，已经成为HER2阳性乳腺癌二线治疗的标准方案。
在肺癌领域，T-DM1用于HER2突变型肺癌患者的 II期篮子临床试验已经开展，18名转移性HER2突变型肺腺癌患者，其中一半的患者曾接受HER2靶向治疗。最终结果还是令人振奋的：
患者对T-DM1的响应率~44%，均为部分响应；
T-DM1的响应时间点1-4个月，响应后最长无进展生存期>11个月。
图4 T-DM1肺癌II期结果
这是在HER2阳性肺癌分子亚群中第一个呈阳性结果的临床试验。
而随着ADC技术的进一步优化，阿斯利康/第一三共开发的DS-8201（T-DXd）近年来的研究势头已然盖过了T-DM1，在最新版的NCCN乳腺癌指南中，DS-8201在HER2阳性乳腺癌领域的推荐级别已经高于T-DM1，那在HER2阳性肺癌领域进展如何呢？
图5 T-DXd结构示意图
DESTINY-Lung01是一项 T-DXd 治疗Her2突变肺癌患者的 II期研究，入组的 42 例患者中，ORR 达到62%（26/42），中位 PFS 达到14个月。基于 T-DXd 的良好疗效，2020 年 5 月 18 日， FDA授予 T-DXd 治疗转移性 Her2 突变 NSCLC 患者的突破性疗法。令人期待更大样本的结果。
无论是T-DM1, 还是DS-8201，都已经确证了Her2靶点ADC对HER2阳性肺癌患者的效果是存在的，那HER3靶点是否也获益呢？
——HER3 ADC——
图6 HER2/ HER3异源二聚体激活相关下游信号通路 [3]
值得一提的是，HER2作为肿瘤治疗的成熟靶点，迄今为止，人体内尚未发现能与HER2直接结合的配体，HER2必须与家族其他成员（如HER3）组成同源或异源二聚体，HER2二聚化后构象发生改变，激活胞内的酪氨酸激酶活性，继而再激活下游通路节点（MAPK信号通路和PI3K/AKT信号通路），从而发挥相应的生理作用。另外，HER3在正常成人的胃肠道、生殖系统、皮肤、神经系统、泌尿道和内分泌系统中均有表达 而HER3蛋白的过度表达与许多癌症相关，包括前列腺癌、膀胱癌和乳腺癌等。
基于此，不少研发机构也将注意力由竞争激烈的HER2转移到HER3上，期冀这个与HER2同家族的靶点，也能作为肿瘤治疗的新靶点。HER3在83%的NSCLC肿瘤中表达，HER3过度表达与NSCLC患者的转移进展和无复发生存率降低有关，且与多种EGFR-TKI耐药机制有关。因此，如若HER3靶点在肺癌领域能够有所突破，前景将是无限的。
图7 HER3-DXd结构示意图
进展速度最快的是第一三共开发的HER3-DXd，其肺癌领域的I 期临床研究纳入了既往接受过EGFR-TKI治疗的晚期NSCLC患者。有57例患者接受5.6 mg/kg、每3周一次的HER3-DXd治疗。这部分患者的ORR为39%，中位缓解持续时间（DOR）为6.9个月，中位随访期10.2个月，患者的中位PFS为8.2个月，且不同耐药机制的患者均观察到了治疗应答。
除了肺癌，HER3-DXd在乳腺癌、结直肠癌中的探索也在进行，令人期待。
——TROP-2 ADC——
图8 TROP2促进肿瘤浸润和转移（图片来源：Cusabio）
近年来，Trop2（人滋养细胞表面糖蛋白抗原2）的研究热度也持续增加。是重要的肿瘤发展因子，其高表达于多种肿瘤，如乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、结肠癌、胰腺癌等，可促进肿瘤细胞增殖、侵袭、转移扩散等过程，其高表达与肿瘤患者生存期缩短及不良预后密切相关，因此以Trop2为靶点的抗肿瘤药物研究具有重要意义。
图9 DS-1062结构示意图
进展最快的Trop2--ADC药物是DS-1062，同样是第一三共开发的。DS-1062通过一种4肽链接子将靶向肿瘤细胞表面特定抗原TROP2的人源化单克隆抗体与一种新型拓扑异构酶1抑制剂exatecan衍生物（DX-8951衍生物，DXd）链接在一起。DXd为一种创新DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，活性为伊立替康（SN-38）的十倍，可干扰DNA复制、重组和基因表达。
目前DS-1062对比多西他赛治疗经治的晚期/转移性NSCLC的Ⅲ期临床已经在患者招募中。在2020年世界肺癌大会上（WCLC），阿斯利康/第一三共披露了DS-1062治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的Ⅰ期临床研究TROPION-PanTumor01的初步临床结果。
在肯定疗效的同时，其安全性是最为限制其应用的。在TROPION-PanTumor01临床试验中，有14例患者（8%）出现了ILD，其中大多数ILD病例（12/14）来自8mg/kg队列，包括3例死亡（5级）。其中4mg/kg剂量组出现1例3级ILD，6mg/kg剂量组出现1例2级ILD。这也给我们敲响了ADC药物毒性问题如何解决？也是当下研究的热点和难点。
ADC药物，除了HER2、HER3、TROP-2靶点有拓展外，靶向TF（组织因子）的ADC药物也在临床上进行了应用。
——靶向组织因子ADC——
2021年9月20日，西雅图遗传学（Seagen）与Genmab A/S宣布其在研的Tisotumab vedotin获得FDA加速批准，用于治疗复发性或转移性宫颈癌，成为首个靶向TF（组织因子）的宫颈癌新药，也是全球获批的第12款ADC药物。
图10 Tisotumab vedotin作用机制
Tisotumab vedotin是一种新型ADC药物，包含靶向组织因子（tissue factor, TF）的单克隆抗体部分，以及微管破坏剂—甲基金盏花素E（MMAE），TF在多种实体瘤中异常表达，能促进肿瘤生长、新生血管生成和加快肿瘤转移，tisotumab vedotin在与肿瘤细胞表面TF结合并内化后，会释放MMAE诱导细胞毒性，从而有效杀伤肿瘤细胞，在宫颈癌领域展示出非常好的治疗效果。目前正在包括NSCLC在内的多个实体瘤领域进行研究布局，期待能够为更多的患者带来获益。
——结 语——
尽管靶向治疗和基于免疫治疗的策略已成为晚期肺癌患者的一线标准治疗，但在大多数情况下，获得性耐药性和疾病进展仍然不可避免。在这种情况下，化疗是一种常见的挽救选择，但受到相对狭窄的治疗指数的限制。ADC的出现提供了一个有吸引力的替代方案。ADC将单克隆抗体的特异性与化疗的细胞毒性效应结合起来，以促进细胞毒性有效载荷直接靶向输送至癌细胞。但我们在关注其疗效的同时，不能放松对其毒性的考量。
参考文献
1. Reuss JE et al. Clinical Lung Cancer, Vol. 22, No. 6, 483–499.
2. Rosalin Mishra et al. Oncotarget, 2017, Vol. 8, (No. 69), pp: 114371-114392.
3. Mishra, Rosalin, et al. "HER3 signaling and targeted therapy in cancer." Oncology reviews 12.1 (2018).
4. Mujoo, Kalpana, et al. "Regulation of ERBB3/HER3 signaling in cancer." Oncotarget 5.21 (2014): 10222.
5. Yonemori K et al. Ann Oncol. 2019;30(suppl 3):iii47-iii64.