丁型肝炎病毒（HDV）需要乙型肝炎表面抗原（HBsAg）来形成具有传染性的病毒颗粒。siRNA疗法药物 JNJ-73763989 (JNJ-3989)已被证明能深度地降低慢性乙型肝炎患者的 HBsAg。在REEF-D研究中，首次在慢性丁肝患者中评估了 JNJ-3989 的抗病毒效果，研究 HBsAg 的降低是否会导致HDV复制的减少，从而使JNJ-3989对慢性丁肝患者产生治疗效果。
REEF-D是一项由两部分组成的 Phase 2期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，纳入成年慢性丁肝患者，包括代偿期肝硬化患者作为受试者。患者以4:1的比例随机接受JNJ-3989（100毫克皮下注射，每4周一次）+NA治疗144周（活性药物治疗组）或安慰剂+NA治疗52周+JNJ-3989+NA治疗96周（延迟治疗组），治疗后随访48周。
研究评估了血清病毒标志物（HBsAg 和 HDV RNA）和安全性（丙氨酸氨基转移酶[ALT]水平）的变化。研究主要综合终点是HDV RNA从基线下降≥2 log10 IU/ml（或检测不到）且在第48周ALT正常的患者比例。第一部分的抗病毒活性被用来进行扩大研究（第二部分）。
研究人员在2023欧洲肝病学会年会（EASL2023）上报告了第一部分第48周的中期分析数据。
在REEF-D第一部分入组的22名患者中，有17名和5名分别被随机分配到活性药物治疗和延迟治疗组。JNJ-3989 治疗导致HBsAg和随后的HDV RNA 有力减少。在第8周和第20周之间，活性治疗组的17名患者中有12名（70.6%）出现了治疗突发的ALT升高（≥3×正常值上限[ULN]和≥2×nadir），与HDV RNA反弹有关，大多数患者的一过性HBV DNA增加有限，但对HBsAg下降没有明显影响，并导致8名患者早期停药。
研究观察到3/4级ALT升高，没有失代偿病例。一般而言，这些患者在停止治疗后ALT水平恢复到基线值。在9名在第48周仍在接受JNJ-3989治疗的患者中，活性药物治疗组的HBsAg从基线变化的平均值（标准误差[SE]）为-1.75（0.29）log10 IU/ml，而延迟治疗组的5名患者为-0.07（0.04）log10 IU/ml。活性药物治疗组和延迟治疗组的HDV RNA从基线的平均（SE）变化分别为-1.52（0.38）log10 IU/ml 和 -0.23（0.15）log10 IU/ml。
活性药物治疗组的17名患者中有4名（23.5%）达到了主要综合终点，而延迟治疗组则没有。在5名没有ALT升高的患者中，4人（80.0%）达到了主要综合终点，其中2人（40.0%）的HDV RNA<检测的定量下限。除了ALT升高外，安全性问题并不突出。预先确定的启动第二部分研究的抗病毒标准已经达到，观察到ALT升高主要发生在基线时HBsAg和HDV RNA水平较高的患者中，因此排除了肝硬化或HBsAg>10,000 IU/ml和HDV RNA>100,000 IU/ml的患者。
研究表示，这是第一项表明HBsAg靶向药物可导致慢丁肝患者的HBsAg和HDV RNA同时降低的概念验证研究。临床相关的ALT升高很频繁，并与HDV RNA的增加相关且导致治疗中止。然而，没有ALT升高的患者普遍有HDV RNA的持续降低，其中4/5的患者达到了主要疗效终点。