JNJ-56136379 (bersacapavir，JNJ-6379)是 Janssen 公司开发用于慢性乙型肝炎治疗的一款乙型肝炎病毒(HBV)衣壳组装调节剂(CAM)，主要机制是加速衣壳组装动力学，防止聚合酶结合的前基因组RNA被包裹，导致空衣壳的形成。次要机制是抑制共价闭合环状DNA（cccDNA）的从头形成。
研究人员近日在Gut杂志上发表了JNJ-56136379+/-核苷类似物的 phase 2期 JADE 研究的最终分析结果。
研究纳入了232名在研究开始时未接受治疗（NCT）或病毒学抑制的慢性乙型肝炎患者作为研究对象，他们随机接受75 mg(第1部分)或250 mg(第2部分）HBV衣壳组装调节剂 JNJ-56136379，每天1次或安慰剂加核苷类似物(NA)(富马酸替诺福韦二吡酯/恩替卡韦)或JNJ-56136379单药治疗，持续用药时间≥24周和≤48周。
研究主要终点为：与安慰剂+NA相比，JNJ-56136379±NA从基线至24周HBsAg水平平均下降1 log10 IU/mL。次要终点包括对治疗期间(至48周)测量的HBsAg、HBV DNA和HBeAg(仅HBeAg阳性患者)的抗病毒活性，以及随访:(1)与基线水平相比的水平变化;(2)按预定义缓解类别划分的水平患者比例;(3)血清清除率和/或血清转化患者比例。
在研究开始时未治疗的乙型肝炎e抗原(HBeAg)阳性患者中，JNJ-56136379 75 mg+NA 和 250 mg+NA在第24周时显示出有限的平均(SE)乙型肝炎表面抗原(HBsAg)下降(分别为0.14(0.10)和0.41(0.15))(安慰剂+NA: 0.25 (0.11) )log10 IU/mL，JNJ-56136379 250 mg+NA组观察到HBsAg下降幅度最大，但幅度较小，JNJ-56136379用药组患者和安慰剂组均未达到主要研究终点。
在NCT HBeAg阳性患者中，JNJ-56136379 75 mg+NA和250 mg+NA组HBV DNA在第24周的平均(SE)下降分别为5.53(0.23)和5.88(0.34)，而安慰剂+NA组为5.21 (0.42)log10 IU/mL。
在NCT患者中，JNJ-56136379 75 mg+NA组和250 mg+NA组以及安慰剂+NA组平均(SE) HBV RNA下降分别为2.96(0.23)、3.15(0.33) 、 1.33 (0.32)log10 copies/mL。病毒抑制患者的平均HBV RNA下降幅度低于NCT患者，这是由于基线HBV RNA水平较低，且基线时已检测不到HBV RNA的患者比例较高。在停止JNJ-56136379用药后继续NA治疗，观察到HBV RNA反弹，表明JNJ-56136379对HBV RNA释放有直接影响。
JNJ-56136379耐受性良好，其中大多数治疗突发事件为1级或2级；未观察到与研究治疗相关的SAE。在JNJ-56136379+NA组中观察到短暂的3级和4级ALT/AST升高，无肝功能受损迹象。继续治疗后ALT/AST升高恢复正常。ALT骤发升高主要见于HBeAg阳性的NCT患者，通常与病毒参数的降低有关。在NAs治疗期间观察到孤立和短暂的ALT和AST升高，主要发生在HBeAg阳性的患者中。
JNJ-56136379±NA治疗后eGFRcr短暂下降，随访期升高。JNJ-56136379治疗开始后不久血浆肌酐升高，提示JNJ-56136379在肾小管近端水平的肾转运蛋白作用，导致肾小管肌酐排泄减少和eGFRcr值降低。
与先前报道相似，JNJ-56136379的血浆水平与剂量成正比。没有证据表明JNJ-56136379与ETV之间存在药物-药物相互作用。与安慰剂组相比，JNJ-56136379联合组的TFV暴露量高出两倍。
JNJ-56136379单药治疗组中观察到与耐药变异相关的病毒突破，JNJ-56136379 将不再进一步开发。基于这些数据，研究人员认为对于一般的CAMs类药物，应考虑病毒耐药和突破的风险。
综上，JNJ-56136379联合NA治疗慢乙肝HBV DNA和HBV RNA显著降低。JNJ-56136379对HBsAg和HBeAg水平影响有限。两种剂量的JNJ-56136379联合NA在长时间的治疗期间耐受性良好。其他几种具有改善临床前特征的不同类别和化学型CAM正在发现和临床开发中。这些研究结果将为CAMs在未来治疗HBV的联合方案中的作用提供信息。