▎医药观澜/报道
近日恒瑞医药研发的创新药TLR7选择性激动剂SHR2150在中国获批临床，引起广泛关注。TLR在先天免疫系统中扮演着重要的角色，发现TLR的科学家在2011年已获得了诺贝尔生理学或医学奖。
细胞上有许多感知入侵物的“探测器”，TLR受体（Toll like receptor）就是其中一种.它们可以被来自细菌或病毒的分子激活，向细胞传送信号，使细胞启动免疫反应。TLR受体的激活能够在肿瘤微环境中改善树突状细胞和巨噬细胞的抗原呈现，并且促进CD8+ T细胞的增殖。
目前，TLR已成为免疫疗法领域的研究热点之一。在TLRs家族的13个成员中，研究人员关注较多的有TLR7、TLR8和TLR9。TLR7负责识别病原体单链RNA，主要分布在浆树突状细胞（pDC）、B细胞的胞内，在人体识别和清除病原微生物过程中发挥重要作用。TLR8与自身免疫性疾病密切相关，主要表达于单核细胞、巨噬细胞、及髓系树突状细胞。TLR9可以识别CpG-DNA，激活B细胞和APC的免疫刺激特性。
目前，全球仅一款TLR7激动剂获批，其他均在开发阶段。Clinicaltrials.gov网站信息显示，有70多项登记的临床研究中包含TLR激动剂，其中大部分为1期或2期临床研究，涵盖艾滋病、黑色素瘤、过敏性鼻炎、非霍奇金淋巴瘤等多种疾病。本文将与大家分享部分靶向 TLR 的创新药物或疫苗。
1、药品名称：Zyclara (咪喹莫特)
靶点：TLR7
公司：3M Pharmaceuticals
Zyclara (imiquimod，咪喹莫特)是美国3M公司开发的一款TLR7激动剂，最早于1997年获得美国FDA批准上市，用于治疗外阴疣、光化性角化病和基底细胞癌等适应症。据悉，这是目前唯一个获批上市的TLR7激动剂。此外，根据3M公司官网信息，该公司还合成了一些其它针对TLR7/8的激动剂，具有治疗皮肤病、头颈癌、过敏性鼻炎等潜能。
2、药品名称：Selgantolimod、Vesatolimod
靶点：TLR8、TLR7
公司：吉利德科学（Gilead Sciences）
Selgantolimod（GS-9688）是吉利德开发的一种口服、选择性TLR8小分子激动剂，TLR8激动剂能够强力激活肝内单核细胞和树突状细胞生成和分泌IL-12和IL-18。而IL-12和IL-18会激发IFNα的生成，而且IL-12可以部分恢复耗竭HBV特异性T细胞的活性。目前吉利德正在临床开发selgantolimod用于慢性乙肝的功能性治愈。
根据吉利德发布的最新数据，在一项针对48例实现病毒抑制的慢性乙肝患者的2期临床试验研究中，selgantolimod与口服抗病毒药联用，在延长的给药期内呈现出良好的耐受性，同时显示出药效学活性存在剂量依赖性。在使用GS-9688的患者中，有5%的患者在24周时乙肝表面抗原（HBsAg）水平下降幅度大于1 log10 IU / mL，或者出现乙肝e抗原（HBeAg）消失。此外，clinicaltrials.gov网站数据显示，吉利德也正在尚未接受治疗的慢性乙肝成人患者中开展另一项2期临床试验，以评估GS-9688的安全性、耐受性和抗病毒活性。
Vesatolimod(GS-962)是吉利德开发的一种TLR7激动剂，TLR7激动剂能够在浆细胞样树突状细胞中激活IFNα的生成，吉利德正在开发该药用于艾滋病的功能性治愈。在2020年反转录病毒和机会性感染会议（CROI）上，吉利德首次公布了vesatolimod的1b期试验结果。临床数据显示：与安慰剂相比，Vesatolimod的TLR7刺激作用与延长的病毒反弹时间的适度延长、免疫功能的增强和HIV DNA水平的降低有关。
3、药品名称：LHC-165
靶点：TLR7
公司：诺华（Novatis）
LHC-165是诺华公司开发的一款TLR7激动剂。Clinicaltrials.gov网站数据显示，诺华正在开展一项1/1b期、开放标签、多中心剂量递增和剂量扩展的研究，以评估LHC-165单药，以及与PD-1抑制剂PDR001联合用药在晚期恶性肿瘤患者中的安全性和耐受性。该研究于2018年1月31日开始，目前正在患者招募阶段。
4、药品名称：NKTR-262
靶点：TLR
公司：Nektar Therapeutics
NKTR-262是Nektar公司开发的一种激活Toll样受体（TLRs）的创新小分子药物。在肿瘤内注射NKTR-262能够促进TLR激活，增强树突状细胞的抗体呈现功能和在淋巴结中的T细胞激活过程，从而诱导抗原特异性免疫反应的发生。
目前，Nektar公司正在评估NKTR-262与另一种免疫刺激疗法bempegaldesleukin（NKTR-214）联用治疗局部晚期或转移性癌症患者的效果。NKTR-214是一款在研CD122激动剂，可以通过靶向免疫细胞表面的CD122特异性受体，来刺激它们杀死癌细胞，并增加这些免疫细胞上的PD-1表达。根据Nektar公司在2019年3月发布的1/2期临床试验初步结果，这一组合疗法具有良好的安全性，并且显示出调节肿瘤微环境，激活先天和适应性免疫反应的能力。
5、药品名称：Tilsotolimod（IMO-2125）
靶点：TLR9
公司：Idera Pharmaceuticals
Idera Pharmaceuticals是一家专注于开发TLR与RNA疗法的公司。Tilsotolimod（IMO-2125）是Idera公司开发的一种在研TLR9激动剂。在肿瘤中注射tilsotolimod能够有选择性地激活肿瘤特异性T细胞，同时限制对健康细胞的毒性。美国FDA已授予了tilsotolimod快速通道资格和孤儿药资格。
目前，Idera公司正在多种实体瘤中评估tilsotolimod与免疫检查点抑制剂联合用药的效果，其中进展最快的是一项名为ILLUMINATE-301的3期临床试验。该研究旨在评估tilsotolimod与抗CTLA4抗体Yervoy（ipilimumab）联用治疗对PD-1抑制剂产生抗性的转移性黑色素瘤患者的效果，正在全球约100个地区招募患者。Idera公司早前发布的1/2期临床试验结果显示，该创新免疫组合疗法达到32.4%的总缓解率，76.5%的患者的疾病得到控制。
此外，Idera公司还完成了一项tilsotolimod单药治疗其他实体肿瘤(包括黑色素瘤)的临床试验；并在最近启动了一项名为ILLUMINATE-206的研究，评估tilsotolimod联合ipilimumab和nivolumab治疗头颈部鳞状细胞癌和微卫星稳定型结直肠癌的安全性和有效性。
6、药品名称：Cobitolimod（DIMS0150）
靶点：TLR9
公司：InDex Pharmaceuticals
InDex是一家专注于开发免疫疾病药物的公司，其主要在研产品是cobitolimod（DIMS0150）。Cobitolimod是InDex公司开发的一种新型Toll样受体9（TLR9）激动剂，在大肠内具有局部抗炎作用，可诱导黏膜愈合，减轻溃疡性结肠炎的临床症状。目前，InDex公司正在开发cobitolimod治疗中重度溃疡性结肠炎。根据InDex公司官网信息，cobitolimod最近在2b期临床研究中达到了主要终点，具有显著的疗效和安全性。
7、药品名称：CMP-001
靶点：TLR9
公司：Checkmate Pharmaceuticals
CMP-001是Checkmate公司开发的一种强效的、高度选择性Toll样受体9(TLR9)的激动剂，能够通过与TLR9受体结合，激活不成熟的浆细胞样树突状细胞(pDC)，让它们生成大量的I型干扰素(IFNa)，同时提高其它共刺激因子的表达，和向T细胞的肿瘤抗原呈现。这些过程综合起来会形成有效的抗肿瘤T细胞反应。
目前，Checkmate公司正在开展多项1/2期临床研究，评估CMP-001联合几种免疫检查点抑制剂治疗肺癌、黑色素瘤、结肠直肠癌、头颈癌等实体瘤的效果。CMP-001的“搭档”包括PD-1抑制剂pembrolizumab和nivolumab、PD-L1抗体atezolizumab等等。
8、药品名称：DN1508052-01
靶点：TLR8
公司：上海迪诺医药
DN1508052-01是由上海迪诺医药自主开发的一款高效的小分子Toll样受体8（TLR8）激动剂，用于癌症免疫治疗。目前，迪诺医药正在美国开展DN1508052-01 的1期临床研究，评估DN1508052在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学特性和初步的疗效，并为后续的2期临床研究提供推荐剂量。
在中国，DN1508052于2019年10月获批临床，拟用于治疗在标准治疗后疾病进展或无标准治疗的晚期实体肿瘤。据了解，这是首个在中国获得临床试验批准的TLR8激动剂。
9、药品名称：SHR2150
靶点：TLR7
公司：恒瑞医药
SHR2150是恒瑞医药研发的一款TLR7选择性激动剂。TLR7 激动剂的作用机制在于，可通过刺激pDC分泌干扰素-α（IFN-α），并作用于其他免疫细胞（NK 细胞、巨噬细胞），发挥免疫增强的作用。同时，还可激活pDC，提高pDC 的抗原提呈能力，促进CD4+T 细胞的增殖，并进一步激活CD8+T 细胞，杀伤肿瘤细胞，发挥抗肿瘤作用。
恒瑞医药于3月17日宣布，SHR2150已于近日在中国获批临床研究。根据恒瑞医药新闻稿，SHR2150口服给药，在Hepa1-6肝原位同源移植瘤模型中可显著抑制肿瘤生长；SHR2150瘤内注射给药对直接瘤内注射的肿瘤（近端）和未瘤内注射的肿瘤（远端）均有显著的抑瘤作用，同时SHR2150瘤内注射给药与免疫检查点抑制剂或免疫检查点抑制剂加VEGFR抑制剂联合均具有显著的协同增效作用。
10、药品名称：HEPLISAV-B疫苗
靶点：TLR9
公司：Dynavax
Dynavax专注于利用新的辅助技术和它们在TLR生物学研究方面的特长，来开发创新疫苗，以期达到控制和调节免疫系统的效果。HEPLISAV-B就是Dynavax公司开发的一款乙肝疫苗，该疫苗将乙肝表面抗原与Dynavax专有的Toll样受体（TLR）9激动剂相结合，可增强免疫应答。2017年11月，美国FDA已经批准HEPLISAV-B上市，用于预防所有已知乙肝病毒亚型引起的18岁以上成人感染。
此外，Dynavax公司还在开发能够激活另外两个重要的受体TLR7和TLR8的激动剂。该公司认为这些新型的激动剂有助于他们开发出高效的疫苗，以及癌症免疫疗法。
11、药品名称：PIKA狂犬病疫苗
靶点：TLR3
公司：依生生物
依生生物专注于抗肿瘤和抗病毒类生物制品的研发，该公司独立开发的新型PIKA®免疫调节技术可通过有效调节TLR3、RIG-I和MDA5信号通路，来达到调节先天性和适应性免疫应答的目的。依托该技术平台，依生生物已经开发出十多种新型免疫类药物和创新疫苗类产品，目前已有三个产品在多个国家处于临床开发阶段，其中进展最快的是PIKA狂犬病疫苗。
据介绍，PIKA狂犬病疫苗可通过激活Toll样受体3（TLR-3）等通路，快速诱导强烈的细胞免疫和体液免疫，保护机体免受狂犬病毒感染，极大提高疫苗的保护率。根据依生生物官网信息，该产品对抵御狂犬病病毒感染具有独特的机理和功效，已经获得美国FDA授予的暴露前和暴露后预防狂犬病毒感染的孤儿药资质。目前，PIKA狂犬病疫苗正在全球开展国际多中心3期临床研究，同时在中国开展1期临床研究。
此外，依生生物还有两款基于PIKA®技术的在研产品已经迈入临床研究阶段：一个是YS-HBV-001，拟用于乙型肝炎的预防，正在中国开展1期临床研究；另一个是YS-ON-001，正在中国开展针对晚期实体瘤的1期临床研究。
除了上述疗法外，还有一些公司或研究机构在开发TLR激动剂或靶向TLR的疫苗，例如阿斯利康正在与Dynavax合作开发一种与TLR9相互作用的激动剂，以期减弱引起哮喘的致病性免疫反应。
我们希望这些针对TLR的创新疗法或疫苗研究可以顺利开展，让患者拥有更多的治疗选择。
欢迎扫码关注“医药观澜”微信公众号，了解更多中国医药创新动态。
参考资料：
[1]吉利德科学发布HIV及HBV领域功能性治愈研究的最新数据。Retrieved March 13，2020, from 网页链接
[2] 恒瑞医药创新药SHR2150注射液获批临床，Retrieved March 17，2020，from 网页链接
[3] 各公司官方网站及公开信息