▎医药观澜/报道
继idelalisib、copanlisib和duvelisib三款对PI3Kδ有抑制作用的新药相继在美国获批之后，PI3Kδ逐渐进入人们的视野。PI3Kδ是PI3K四个亚基之一，也是PI3K-AKT-mTOR信号通路中的重要一员。该通路对于肿瘤的生长至关重要，肿瘤细胞依靠这一通路维持着生长、转移和扩散。
研究表明，PI3Kδ在调节适应性免疫系统细胞（B细胞和较小程度的T细胞）以及先天免疫系统（中性粒细胞、肥大细胞和巨噬细胞）中具有重要的作用，是多种免疫疾病潜在有效的治疗靶点。尤其在三款PI3Kδ抑制剂成功获批后，PI3Kδ备受新药开发者关注，全球针对这一靶点的新药研发正处于活跃期，中国也不例外。
1.Parsaclisib
Parsaclisib是针对PI3Kδ的新型口服抑制剂，对于抑制PI3Kδ在恶性B细胞淋巴瘤的生长、存活中起到重要作用。在临床前研究中，它展现出的高选择性和有效性的数据使其有潜力为淋巴瘤及其它恶性血液肿瘤患者提供临床获益。2018年底，信达生物与Incyte公司达成战略合作和独家授权许可协议，推进包括parsaclisib在内三款在研新药的单药或联合治疗在大中华区的临床开发与商业化。
今年8月，parsaclisib的临床试验申请获得中国国家药监局药品审评中心（CDE）受理。目前，Incyte公司正在中国境外开展CITADEL系列的2期临床研究，以探索该产品针对非霍奇金淋巴瘤的疗效和安全性。此外，parsalisib在骨髓纤维变性、局部晚期或转移的实体瘤以及弥漫性大B细胞淋巴瘤里均开展了相应的1期和2期临床研究。
2.HMPL-689
HMPL-689是由和黄中国医药（Chi-Med）开发的一种PI3Kδ的新型、高度选择性、强效小分子抑制剂，PI3Kδ是B细胞受体信号通路中的一个关键组成部分。HMPL-689具有专门针对PI3Kδ靶点优异的选择性，特别是不抑制同族另一亚型PI3Kγ的活性，可以最大限度地减少由免疫抑制引起严重感染的风险。
2017年，和黄中国医药在中国登记开展了一项HMPL-689用于标准治疗失败或无标准治疗的淋巴瘤患者的1期研究。今年9月初，该公司宣布已启动一项国际性1/1b期临床研究，以评估HMPL-689用于复发或难治性淋巴瘤患者的治疗。首例患者已于今年8月26日在美国给药。这项研究是对中国正在进行的HMPL-689 1/1b期剂量递增和扩展研究的补充，研究涉及广泛的血液学癌症。
研究显示，HMPL-689具有很强的药效，特别是在全血水平下活性仍然很高，方便低剂量使用，从而避免产生与化合物相关的毒性。因此，和黄中国医药认为HMPL-689有潜力成为全球同类最佳的PI3Kδ药物。
3.Duvelisib（Copiktra）
Duvelisib是一款由Verastem公司开发的PI3K蛋白激酶的创新口服抑制剂，能够同时抑制PI3Kδ和PI3Kγ的活性。这两种蛋白激酶帮助支持癌变B细胞的生存和增长。2018年，它被美国FDA批准用于三种淋巴瘤，包括慢性淋巴性白血病（CLL）、小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）及滤泡性淋巴瘤（FL）。
在一项针对CLL和SLL的多中心随机开放标签的3期临床试验中，duvelisib组的无进展生存期为16.4个月，活性对照组为9.1个月；总缓解率（ORR）分别为78%（duvelisib组）和39%（活性对照组）。另一项单臂多中心2期临床试验显示，83名对rituximab和化疗或放疗产生抗性的FL患者接受了duvelisib的治疗，ORR为42%，在获得缓解的患者中，43%的患者缓解期超过6个月，17%的患者缓解期超过12个月。
今年5月，duvelisib在中国申报临床试验获得CDE受理，并很快获得了批准。目前，相关临床试验信息尚未公布。值得一提的是，此前该药曾获得FDA授予的快速通道资格和孤儿药资格，其新药申请还获得过FDA授予的优先审评资格。
▲Duvelisib的分子结构式（图片来源：维基百科）
4.Idelalisib（Zydelig）
Idelalisib是由吉利德（Gilead）公司开发的全球首个PI3Kδ抑制剂，2014年在美国获批上市，适应症包括白血病和淋巴瘤。它可以诱导凋亡和抑制来自恶性B-细胞细胞株和原代肿瘤细胞增殖。
目前，idelalisib原研产品并未在中国获批上市或申报临床。不过，由中国本土企业提出的同品种仿制药临床试验申请已有9项，并均已获批临床，包括来自江苏豪森和正大天晴的3.1类注册申请。值得注意的是，idelalisib在美国上市时就携带有4项黑框警告，提示存在包括致命性肝脏问题在内的风险。并在随后的临床研究中出现感染相关死亡等严重不良事件，而先后遭到EMA和FDA的警告和调查。
5.Copanlisib（Aliqopa）
Copanlisib是由拜耳（Bayer）公司研发的一款静脉注射的磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）抑制剂。临床前研究表明，该产品能够在亚纳摩尔水平上抑制主要表达在恶性B细胞中的PI3Kα和PI3Kδ两种激酶亚型，从而诱导肿瘤细胞死亡，并抑制原发性恶性B细胞的增殖。
2014年copanlisib在中国申报临床试验申请，并很快以特殊审评方式获得CDE批准。目前该药已在中国登记开展了3项临床试验，包括一项针对非霍奇金淋巴瘤的3期研究。值得一提的是，copanlisib分别曾于2015年和2017年，获得了FDA颁发的孤儿药资格，用于治疗FL和MZL。它于2017年9月获得了FDA加速批准，用于治疗罹患复发性FL成人患者。
6.CDZ173
CDZ173（Ieniolisib）是一种小分子磷脂酰肌醇3-激酶δ（PI3Kδ）抑制剂，具有免疫调节和潜在的抗肿瘤活性。该产品最初由诺华（Novartis）公司研发，今年8月，Pharming公司与诺华达成一项合作协议，并获得开发与商品化CDZ173的独家许可。CDZ173可用于治疗磷脂酰肌醇3-激酶δ综合征（APDS），这是一种由PIK3CD基因突变引起的原发性免疫缺陷。
诺华公司已完成CDZ173所有的临床前和早期临床试验，并将继续开展注册性试验和开放标签扩展研究。Pharming将与诺华公司合作完成注册试验。CDZ173得到FDA批准上市后，Pharming公司将通过其在美国和欧洲现有的部门将CDZ173商品化，并开拓全球范围内的其他市场。目前，这款在研产品尚未在中国申报临床或进口。
7.Umbralisib（TGR-1202）
Umbralisib是新一代磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）δ亚型的高效特异性抑制剂，能在纳摩尔水平选择性抑制PI3Kδ。这是由TG Therapeutics公司开发的一款针对3种边缘区淋巴瘤（MZL）患者的在研新药，曾获得美国FDA颁发的突破性疗法认定。
今年初，umbralisib在一项2期临床试验中取得了可喜的成绩。在难治性/复发性边缘区淋巴瘤的治疗中，38名受试者中有21名患者（55%）出现缓解，4名为完全缓解。剩下的17名患者中，有11名的病情得到了控制。两者结合，这款疗法的临床获益率（总体缓解加上病情稳定）高达84%，达到一年无进展生存的患者比例也有71%。目前，这款在研产品尚未在中国申报临床或进口。
除了上述7款产品外，另外几款对PI3Kδ有抑制作用的创新产品也值得关注，包括AMG-319、Seletalisib和Tenalisib等。这些在研产品大多数针对血液肿瘤，这主要与PI3Kδ在多种血液恶性肿瘤中扮演重要角色有关。随着更多公司将研发投入到这一靶点的临床开发中，未来将会有更多安全、有效的PI3Kδ抑制剂被开发出来并应用于临床患者治疗中。预祝这些产品能旗开得胜。
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参考资料：
[1]AACR: TG Therapeutics' umbralisib shrinks tumors in 52% of lymphoma patients. Retrieved April 1, 2019, from 网页链接
[2]Pharming Acquires Exclusive License to CDZ173, a Late Stage Drug for the Treatment of APDS. Retrieved Aug 14, 2019, from 网页链接
[3]Verastem Oncology Receives FDA Approval of COPIKTRA™ (duvelisib) Capsules. Retrieved September 24, 2018, from 网页链接
[4]国产PI3Kδ抑制剂！和黄医药启动HMPL-689国际性I/Ib期临床，治疗晚期复发或难治淋巴瘤！. Retrieved Sep 5, 2019, from 网页链接