▎医药观澜/报道
今日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）在线发表了两篇论著，公布了罗沙司他（roxadustat）在中国的两项3期临床试验结果。根据NEJM公告，这是NEJM首次发表由中国大陆医生作为第一和通讯作者的新药3期临床试验。罗沙司他是由珐博进（FibroGen）研发的一种“First in class”低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF- PHI），2018年12月首次在中国获得批准上市，用于治疗正在接受透析治疗的患者因慢性肾脏病(CKD)引起的贫血。
肾性贫血为慢性肾脏病肾功能失代偿期主要并发症之一。随着CKD的进展，CKD相关贫血的患病率和严重程度逐渐增加。肾性贫血患者较常规贫血难以纠正，患者乏力严重，生活质量低下。无论是透析还是非透析CKD患者，发病率和死亡率都非常高。CKD可发病于任何年龄，老年人中更为常见。有数据统计，中国大约有1.195亿CKD患者。中国接受透析的CKD人群超过40万，而且以两位数的增幅快速增长，因此需要抗贫血疗法的患者日益增多。
目前肾性贫血的标准治疗方法为促红细胞生成素（EPO）替代疗法，使用阿法依伯汀等红细胞生成刺激剂（ESA）加静脉铁剂，可有效提高CKD患者血红蛋白（Hb）含量，改善临床症状。然而最近研究表明ESA疗法可能增加患者的心血管疾病风险。
▲罗沙司他分子结构式（图片来源：Meodipt [Public domain or Public domain], from Wikimedia Commons）
罗沙司他是一种“first-in-class”低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）。低氧诱导因子（HIF）的生理作用不仅使EPO表达增加，也能使EPO受体以及促进铁吸收和循环的蛋白表达增加。罗沙司他通过模拟脯氨酰羟化酶（PH）的底物之一酮戊二酸来抑制PH酶，影响PH酶在维持HIF生成和降解速率平衡方面的作用，从而达到纠正贫血的目的。
此次在NEJM发表的两篇论文题目为：“Roxadustat Treatment for Anemia in Patients Undergoing Long-Term Dialysis”和“Roxadustat for Anemia in Patients with Kidney Disease Not Receiving Dialysis”，分别介绍了罗沙司他对于长期接受透析和未经透析的肾脏病患者的治疗效果。
研究1：罗沙司他治疗长期透析的贫血（ClinicalTrials.gov 编号NCT02652806）
在一项罗沙司他治疗长期透析后肾性贫血的3期试验中，研究者共招募了305名终末期肾脏病患者，以2：1的比例随机分配至试验组和对照组。这些受试者在入组之前均已接受至少16周以上透析，同时也接受了6周以上的阿法依泊汀治疗。试验组使用罗沙司他，对照组使用贫血标准治疗药物阿法依泊汀。
▲Hemoglobin and Hepcidin Levels（图片来源：参考资料1）
研究结果显示，受试者在23周至27周时血红蛋白中位水平为10.4 g/dL。试验组比对照组的血红蛋白提升水平在数值上更高，为0.7±1.1g/dL，达到了预设的非劣效性。同时，与对照组相比，罗沙司他增加了转铁蛋白水平，且转铁蛋白饱和度减少。另外，在第27周时，试验组的总胆固醇下降幅度超过对照组。在安全性方面，两组患者最常见的严重不良事件都是血管入路并发症，罗沙司他组高钾血症和上呼吸道感染的发生率较高，而对照组的高血压发生率较高。分析后研究者得出的结论是，与对照组相比，罗沙司他对透析患者的临床获益和副作用没有显著差别。
研究2：罗沙司他治疗未经透析的肾性贫血（ClinicalTrials.gov 编号NCT02652819）
在一项罗沙司他治疗透析前的肾性贫血的3期试验中，研究者以2：1的比例随机分配了154名慢性肾病患者，分别接受罗沙司他或安慰剂治疗。这项试验被分为两个阶段，在双盲阶段受试者每周接受3次口服罗沙司他或安慰剂，连续给药8周，在第9至26周的开放标签治疗期，所有患者均接受罗沙司他治疗。
▲Hemoglobin and Hepcidin Levels（图片来源：参考资料2）
结果显示，服药8周后试验组患者的血红蛋白水平有显著提升，上升幅度为1.9±1.2 g/dL，达到了主要临床终点。而在铁调素降幅方面，试验组为56.14±63.40 ng/mL（vs 15.10±48.06 ng/mL）。开放标签治疗期，试验组的血红蛋白水平同此前试验期间基本保持一致，而安慰剂组的受试者在使用罗沙司他后血红蛋白增幅为2.0±1.5 g/dL。在安全性方面，试验组高钾血症和代谢性酸中毒发生率更高。研究者得出的结论是，罗沙司他对于未接受透析治疗的肾性贫血患者而言可获得显著的临床疗效，有效纠正和维持肾性贫血患者血红蛋白水平，且安全性和耐受性良好。
此前，珐博进还宣布罗沙司他在5项3期临床试验中均达到试验主要终点，这些数据提高了这款药物在欧洲和美国获得批准的机会。加上此次在NEJM发布的两项3期临床试验结果，这些结果表明罗沙司他与目前标准疗法相比，能够为透析依赖性和非依赖性CDK患者带来临床益处。值得一提的是，罗沙司他作为一款口服剂，还在一定程度上提高了患者的使用方便性，依从性将会相应提高。
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参考资料：
[1]Roxadustat Treatment for Anemia in Patients Undergoing Long-Term Dialysis. Retrieved July 24, 2019, from 网页链接
[2]Roxadustat for Anemia in Patients with Kidney Disease Not Receiving Dialysis. Retrieved July 24, 2019, from 网页链接