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芝加哥（2024年5月31日）——强生公司今天宣布了来自3期MARIPOSA研究的新数据，证明了RYBREVANT®（amivantamab-vmjw，埃万妥单抗）联合拉泽替尼（韩国上市的三代EGFR-TKI）作为一线治疗在具有高风险疾病或临床特征的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的益处，这些特征出现在近85%的携带表皮生长因子受体（EGFR）突变的NSCLC患者中。新的分析结果显示，与奥希替尼相比，RYBREVANT®组合在携带EGFR外显子19缺失（ex19del）或L858R突变的NSCLC患者中持续显著改善无进展生存期（PFS）。
“这些新数据证明了RYBREVANT加拉泽替尼的有效性，显示出与奥希替尼相比，在几个高风险亚组的EGFR突变NSCLC患者中显著降低了疾病进展或死亡的风险，”韩国首尔延世大学医学院延世癌症中心医学肿瘤学部的医学肿瘤学家和教授，本研究的作者Byoung Chul Cho，M.D., Ph.D.表示。“这些发现支持这种组合作为一个重要的一线选择，适用于面临重大未满足需求的这些患者。”
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MARIPOSA研究招募了未经治疗的EGFR突变（ex19del或L858R）晚期NSCLC患者。总体而言，结果显示RYBREVANT®联合拉泽替尼与奥希替尼相比显著降低了疾病进展或死亡的风险，如之前报道。高风险特征，如肝脏或大脑转移、基线TP53共突变和循环肿瘤DNA（ctDNA）脱落，在EGFR突变晚期NSCLC患者中很常见，并与较差的预后相关。在研究中，89%的入选患者在基线时具有一个或多个这些高风险疾病或临床特征。具体来说，41%有脑转移，16%有肝转移，54%有TP53共突变，70%在基线时有ctDNA存在，15%在两个治疗周期后继续脱落ctDNA。
分析结果表明，RYBREVANT®加拉泽替尼治疗在所有高风险亚组中一致显著降低了疾病进展或死亡的风险：
1. 与奥希替尼相比，在有脑转移史的患者中降低了31%（18.3比13.0个月；风险比[HR]，0.69；[95%置信区间[CI]，0.53-0.92]；P=0.010） 2. 与奥希替尼相比，在基线时有肝转移的患者中降低了42%（18.2比11.0个月；HR，0.58 [95% CI，0.37-0.91]；P=0.017） 3. 与奥希替尼相比，在有TP53共突变的患者中降低了35%（18.2比12.9个月；HR，0.65 [95% CI，0.48-0.87]；P=0.003） 4. 与奥希替尼相比，在基线时可检测到ctDNA的患者中降低了32%（20.3比14.8个月；HR，0.68 [95% CI，0.53-0.86]；P=0.002） 5. 与奥希替尼相比，在C3D1时未清除ctDNA的患者中降低了51%（16.5比9.1个月；HR，0.49 [95% CI，0.27-0.87]；P=0.015）
如2023年欧洲临床肿瘤学会（ESMO）大会所报道，RYBREVANT®和拉泽替尼的组合安全概况与单独治疗的安全概况一致，大部分是1级或2级不良事件（AEs）。毒性大多可以通过剂量中断和减少以及通常用于NSCLC患者治疗的支持性护理措施来管理。最常见的3级或更高级别的治疗相关AEs是皮疹和甲沟炎。与奥希替尼相比，RYBREVANT®加拉泽替尼有更高的EGFR和MET相关的AEs（低白蛋白血症和外周水肿）和静脉血栓栓塞的发生率，而奥希替尼观察到更高的腹泻发生率。RYBREVANT®组合因治疗相关AEs而停止所有研究治疗的比例为10%。两组中间质性肺疾病（包括肺炎）的发生率均不到3%。
“大多数携带EGFR突变的肺癌患者都有高风险疾病和临床特征，确保所有患者在一线治疗中接受最合适的治疗至关重要。ASCO上提出的结果显示RYBREVANT加拉泽替尼为这一患者群体提供了新的护理标准，”强生创新医学的晚期开发和全球医学事务副总裁Craig Tendler，M.D.表示。“这些新发现继续证明基于RYBREVANT的方案正在改变EGFR突变非小细胞肺癌患者的治疗，并为支持这种无化疗方法的承诺提供了越来越多的证据。”
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关于MARIPOSA研究MARIPOSA（NCT04487080）是一项随机的3期研究，招募了1074名患者，评估了RYBREVANT®联合拉泽替尼与奥希替尼以及单独拉泽替尼在一线治疗局部晚期或转移性NSCLC患者中的疗效，这些患者的EGFR ex19del或替代突变。研究的主要终点是PFS（使用RECIST v1.1指南），由BICR评估。次要终点包括总生存期（OS）、总体响应率（ORR）、响应持续时间（DOR）、第二次无进展生存期（PFS2）和颅内PFS。
关于RYBREVANT®RYBREVANT®（amivantamab-vmjw），一种针对EGFR和MET的全人源双特异性抗体，具有免疫细胞导向活性，已在美国、欧洲和世界其他市场获批作为单药疗法，针对成年患者局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC），这些患者携带EGFR外显子20插入突变，并且疾病在铂类化疗期间或之后进展的单药治疗（二线治疗）。
RYBREVANT®在美国还获批与化疗（卡铂和培美曲塞）联合用于成年患者的一线治疗，这些患者局部晚期或转移性NSCLC携带EGFR外显子20插入突变。2023年10月，向欧洲药品管理局（EMA）提交了II型适应症扩展申请，寻求批准RYBREVANT®用于此适应症。
2023年12月，强生公司向美国FDA提交了一份补充生物制品许可申请（sBLA）以及新药申请（NDA），用于RYBREVANT®联合拉泽替尼用于成年患者的一线治疗，这些患者局部晚期或转移性NSCLC携带EGFR外显子19缺失或21L858R替代突变。本次提交基于3期MARIPOSA研究，并在2024年2月获得优先审评。也向EMA提交了营销授权申请（MAA）和II型适应症扩展申请，寻求批准拉泽替尼与RYBREVANT®的联合疗法，基于MARIPOSA研究。
2023年11月，强生公司向美国FDA提交了RYBREVANT®的sBLA，用于治疗在或在奥希替尼后进展的EGFR突变NSCLC患者，基于MARIPOSA-2研究。也向EMA提交了II型适应症扩展申请，寻求批准RYBREVANT®用于此适应症。
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NCCN临床肿瘤学实践指南（NCCN Guidelines®）为NSCLC推荐二代测序的方法来检测EGFR外显子20插入变体。NCCN指南包括：
1. Amivantamab-vmjw（RYBREVANT®）加卡铂和培美曲塞作为首选（1类推荐）一线治疗，在未经治疗的患者中新诊断的晚期或转移性EGFR外显子20插入突变阳性的晚期NSCLC，或作为后续治疗选择（2A类推荐）对于在或在铂类化疗后进展的患者，无论是否接受过免疫疗法，并且有EGFR外显子20插入突变阳性的晚期NSCLC。
2. Amivantamab-vmjw（RYBREVANT®）加化疗作为首选（1类推荐）后续治疗，用于在奥希替尼治疗后疾病进展的局部晚期或转移性NCSLC患者，携带EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R突变。
3. Amivantamab-vmjw（RYBREVANT®）作为后续治疗选择（2A类推荐）对于在或在铂类化疗后进展的患者，无论是否接受过免疫疗法，并且有EGFR外显子20插入突变阳性的NSCLC。
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RYBREVANT®正在NSCLC的多个临床试验中进行研究，包括：
1. 3期PAPILLON（NCT04538664）研究评估了RYBREVANT®联合卡铂-培美曲塞与单独化疗在一线治疗携带EGFR外显子20插入突变的晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效。
2. 3期MARIPOSA-2（NCT04988295）研究评估了RYBREVANT®（有无拉泽替尼）和卡铂-培美曲塞与单独卡铂-培美曲塞在奥希替尼治疗后疾病进展的局部晚期或转移性EGFR ex19del或L858R替代突变NSCLC患者中的疗效。
3. 3期MARIPOSA（NCT04487080）研究评估了RYBREVANT®联合拉泽替尼与奥希替尼以及单独拉泽替尼在一线治疗携带EGFR ex19del或L858R替代突变的局部晚期或转移性NSCLC患者中的疗效。**
4. 1期CHRYSALIS（NCT02609776）研究评估了RYBREVANT®在晚期NSCLC患者中的疗效。
5. 1/1b期CHRYSALIS-2（NCT04077463）研究评估了RYBREVANT®联合拉泽替尼以及拉泽替尼单药在携带EGFR突变的晚期NSCLC患者中的疗效。
6. 1期PALOMA（NCT04606381）研究基于安全性和药代动力学评估了皮下注射amivantamab的可行性，并确定amivantamab皮下给药的剂量、剂量方案和剂型。
7. 2期PALOMA-2（NCT05498428）研究评估了皮下注射amivantamab在晚期或转移性实体瘤患者中的疗效，包括携带EGFR突变的NSCLC。
8. 3期PALOMA-3（NCT05388669）研究比较了携带EGFR突变的晚期或转移性NSCLC患者中拉泽替尼联合皮下注射amivantamab与静脉注射amivantamab的疗效。
9. 1/2期METalmark（NCT05488314）研究评估了RYBREVANT®和capmatinib联合疗法在局部晚期或转移性NSCLC中的疗效。
10. 1/2期PolyDamas（NCT05908734）研究评估了RYBREVANT®和cetrelimab联合疗法在局部晚期或转移性NSCLC中的疗效。
11. 2期SKIPPirr研究（NCT05663866）探索了如何减少RYBREVANT®联合拉泽替尼在复发或难治性EGFR突变晚期或转移性NSCLC中的首次剂量输注相关反应的发生率和/或严重性。
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