$恒瑞医药(SH600276)$ 一致性评价‖你要知道的都在这儿【兴业医药研究合集】
2016-05-13 兴业证券医药小组 XYPHARMA
兴业医药（徐佳熹/项军/李鸣/孙媛媛/霍燃/赵垒/张佳博）
写在前面的话                            
4.19我们深圳策略会、4.20随笔，首次提出一致性评价落地拐点将至，推动一致性评价成为研究热点，并推动板块相关投资标的相对收益明显，重点推荐的泰格医药绝对收益相对收益都表现突出。

自去年下半年以来，国家药审重磅政策频出，特别是临床核查、药品一致性评价和药品分类制度改革三把“利剑”，可谓直指药品审批领域的诸多历史顽疾，由此可以看到，在药审方面提高标准，逐步接轨FDA已经是大势所趋。
 
我们回顾近期国家紧密出台、如火如荼的药审政策，认为未来最有希望给行业带来结构性机会和潜在增量市场的板块最有可能出现在一致性评价领域。
 
为此，我们精心整理了自去年以来一致性评价相关药审政策的研究合集，包括政策研究、近期行业专家魔方君、上市公司泰格医药、ST百花（华威医药）、华海药业、恒瑞医药、山河药辅等纪要供各位投资者参考。
                           
               
一致性评价等相关药审系列研究
2015-08-09：《随笔系列5：闲话药品注册审批》
2015-11-16：《随笔系列7：关于药品审评变革的坏消息与好消息》
2015-11-19：《行业政策点评：仿制药一致性评价加快推进，利好优质的仿制药企和CRO龙头》
2016-03-06：《随笔系列12：从“中国特色”到“国际接轨”--谈谈化药注册分类改革那些事》
2016-03-13：《接轨国际，提高质量，支持创新--药品注册分类及一致性评价改革专题电话会议纪要》
2016-04-20：《随笔系列15：一致性评价落地拐点渐近，重点关注！》
2016-04-21：《泰格医药调研纪要》
2016-04-24：《关注大医改主线和仿制药一致性评价--医药行业周报（2016.04.18-2016.04.24）》
2016-04-24：《泰格医药2016Q1点评：业绩阶段性承压，一致性评价空间广阔》
2016-04-26：《电话会议之魔方君干货：几百人参会的一致性评价说了啥？附PPT干货》
2016-05-03：《山河药辅调研纪要》
2016-05-10：《恒瑞医药股东会交流纪要》
2016-05-11：《华海药业股东会交流纪要》
2016-05-13：《ST百花-华威医药最新调研纪要：一致性评价订单频出》

近期一致性评价行业/上市公司交流及调研情况
泰格医药调研纪要 

一致性评价：
药企方面：预计总体能按时间节点完成的药厂不会太多，公司接触到的客户一般只保留20%的文号来做，时间节点上，药学工艺环节要做一年，临床BE半年，顺利的话一共一年半时间，原研在国内上市且工艺达标只做临床的企业可能会优先做完。
15年公司总共13亿的订单，方达CMC 3个亿，泰格临床6-7亿，数据统计1-2亿，韩国有一部分，BE订单很少，今年一季度BE也没签多少。公司的药学工艺是方达苏州在做，人员不多，大部分是卖方做完工艺拿过来做BE。在接触的一两百家药企目前只签了几个，主要是客户都在犹豫，一是对照的参比试剂买不到，即使买到了也需要花时间精力做注册证明，监管部门可能考虑会建立统一的采购中心；二是政策细则没落地，怕做了白做，公司认为一致性评价细则今年肯定出来，不然药企按时完成要求很难。
医院方面：老的医院动力不高，新的医院愿意做，但是基地建设周期长，今年预计有浙大附二院、海口、郴州、上海瑞金、合肥、天津等10家医院完成整改做BE，以及原有的吉林大学附属医院BE基地。目前全国有100多家有资质的医院做BE，估计6月份医院资质会放开。公司也考虑成立或收购医院直接做BE。
费用方面：目前一致性评价费用总共500万左右，其中前期药学工艺200万，BE在250-300万，BE中150万的成本给医院（过手费），100-150万属于公司，公司业务主要是项目管理和生物分析，毛利率40%，净利率20%。承接项目能力方面，以浙大附二院为例，40张床，一月2个项目，今年6月份开始接单的话今年14-15个项目，做满全年大概20多个项目，一般机构都40-50张床。公司17年BE增量：理论上10家医院（每家平均20个项目）200个项目2个亿收入（按一个BE100万收入），毛利润8000万，净利润4000万。
具体流程和时间节点：企业先找标准品/参比制剂，海外购入需要通关，买到就要好几个月（国内原研已上市的不需要海外采购）。然后做药学工艺，包括工艺改进，处方筛选、配比，生产3批样品检测，稳定性考察（6个月），大概需要一年多时间。临床BE包括设计方案、报伦理、临床试验、数据分析，需要半年时间。BE成功率一般在60%。
受益机会：一致性评价对有规模的规范的CRO公司会更受益，小的CRO企业不好过，几十个人的小企业面临接不到项目，未来可能会被大企业收购。
药用辅料：国内药用辅料做到原研水平的不多。国外设备比国内先进很多，从进料到包装全部一体化。工艺跟辅料、仪器设备、技术压片等相关，所以制药装备也存在机会。辅料进口还要注册。
业绩指引：新签订单一般涨价50%，老订单由于会有撤回重做所以成本上涨（甚至翻倍），公司跟卖方沟通可能会收回部分损失，再加上临床核查之后医院配合度下降，成本上升，进度减慢，从去年下半年到今年一年会对临床医学部业绩影响较大。预计今年增长困难，明年30%增速没问题，临床业务占比逐步降低，增量在其他业务。毛利率方面，老订单毛利率下降，新签项目毛利率上升，总体40%可以保证。



电话会议之魔方君干货：几百人参会的一致性评价说了啥？
孙媛媛：
药交会见闻：
近期药交会期间，与众多行业人士进行交流，发现一个现象：1、政府很急，政府给了一致性评价18年底做完的截止日期，却还没有完全把一致性评价的任务布置下去，可以看到政府今年以来发布相关细则文件的频率非常高，按照一致性评价的周期和政策推进力度，我们预计一致性评价细则落地渐近，落地后将给产业链相关公司带来丰富利润。 2、药企很急，假设一致性评价全部流程非常顺利也要平均20月以上，如果参比制剂较难拿到或者处方工艺二次开发，时间就会更紧迫，目前药企都在积极准备。 3、CRO、药辅都很忙，很多药企在找CRO、药企谈合作。4、BE价格在不断上涨，临床基地开放做实验的意愿在逐渐加强。这些现象都显示，一致性评价渐行渐近，只等细则落地，就会立即启动，给相关公司带来较大利润增量。
我们的看法是：
1、一致性评价是确定性会落地的事件，这个可以见前期随笔。2、行业空间较大：一旦落地将给系相关公司带来较大利润增量。 3、我们认为一致性评价板块值得重点关注和提前布局，投资机会可以关注三类公司，CRO、辅料原料药优质公司、有海外制剂药企。
详细来说，
 1、看行业空间，一致性评价市场空间超过400亿
截止目前口服制剂化药品种批文号是5万多近6万个，这是潜在的市场空间假设10-20%的会做一致性评价，按照一致性评价单价500万的价格，市场空间在450-600亿左右，后续如果政策将其他剂型如注射剂等也纳入一致性评价范围，市场空间将继续上升。
2、看投资机会
我们将一致性评价比作一场赛跑，赛跑要选出优质运动员。仿制药药企是运动员，一致性评价流程是赛道，CRO、辅料、原料药等企业是提供赛道服务的公司。重点看好三类公司。   
第一类是，第三方服务提供的公司：CRO公司，无论哪个运动员胜出，这些做赛道服务的公司确定性收益，是纯增量市场，CRO企业的潜在市场空间可以按照一致性评价市场空间15-20%的净利率进行测算，随着CRO议价力的提升，净利率应该还有提升空间，这样测算下来行业新增净利润空间67.5-120亿。空间巨大。推荐标的：泰格医药，也建议关注博济医药、ST百花，以泰格医药为例，泰格医药目前有5个临床基地（未来还可以继续增加），每个基地一年可以承接20个BE项目，每个BE项目按照300万，净利率按照20%计算，一致性评价带来的净利润增量空间在6000万。
第二类是，第三方资源合作公司，如优质原料药、辅料公司等，可以为药企通过一致性评价提供更多保障，建议关注山河药辅。
第三类是，运动员受到的影响应该是有利有弊，其中受益或者受负面影响概率比较小的可以关注以下三种：
（1）优质运动员：拥有重磅仿制药品种、有实力完成一致性评价的企业，这个要看具体的实施进度，建议密切跟踪企业各个重磅品种动态。
（2）有特权的运动员：海外出口制剂并且在国内销售的，无须做一致性评价，相关标的：恒瑞医药、华海药业。
（3）另外也可以关注不参与重新赛跑的运动员，即这些公司受到一致性评价负面影响的风险因素较小。如创新药公司，长春高新等。
 
魔方君：
分享四个部分。第一部分，对一致性评价核心政策做简要的梳理，以及拿前后政策作个比较。第二部分，讲述下个人对一致性评价目前政策的理解。第三部分，讲述下我们怎么来看一致性评价增量的情况。第四部分，讲述下在一致性评价过程中如何看待CRO公司的机会。
2012年1月20日国务院发布了国家药品安全“十二五”规划，首次提到药品一致性评价的问题。随后发布了一致性评价工作方案的征求意见，之后把一致性评价的工作交给了CFDA下属的中检院进行。中检院筛选了75个品种分别委托给地方省市的药检所，由他们来进行75个品种的溶出技术指导及其相关研究，但之后基本没动静了。
到了2015年8月18号，国务院发布了关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见，在这个意见中又提到了要做药品一致性评价而且还提出了严格的时间点，从那之后CFDA对一致性评价再次征求了意见然后发布了一系列的文件。一直到2016年3月份，国务院又专门对一致性评价发布了正式的意见。
   我们可以把一致性评价政策分成两个阶段。第一个阶段是2012年到2015年上半年，是一个不瘟不火，对一致性评价并没有重视。第二个阶段从去年8月份以来，具体政策包括如何选择参比制剂、溶出验证原则、人体生物等效豁免品种等等大家比较关心的核心点基本都浮出水面了。之前由于政策还不明朗，大家不着急做也不知道如何做，但现在虽然还有一些在征求意见但包括如何来做的框架已经比较明朗了，大家不能再犹豫应该抓紧时间做一致性评价。
我把从2012年到现在的政策梳理了下，对前后政策作了个比较，并概况了几个方面变化点。第一个变化点是一致性评价的品种范围在不断变化。从一开始提到仿制药（包括化药、中药、生物制品）到具体指出化药仿制药，其中化药仿制药包括国产仿制药、进口仿制药、原研地产化品种。
第二个变化点是时间节点在不断放宽。由于国家逐渐意识到药品一致性评价是个非常庞大的工程，对完成的时间节点在不断放宽。从一开始提到基药目录（09版）和医保目录中的仿制药要在2015年底前在完成评价，2015年8月份提出力争在2018年底前完成，最近2016年4月1日提出2007年10月1日前批准的基药以及292个口服固体制剂应在2018年底之前完成一致性评价，其他的在2021年前受理一致性评价。
第三个变化点是未完成一致性评价的惩罚措施。从一开始提出未通过一致性评价则注销文号并不予再注册，2015年11月份提出未通过则注销文号，若一个品种有3家通过，招标不再采购未通过的品种，2016年3月份提出未完成则不予再注册，若一个品种有3家通过，招标不再采购未通过的品种。
最近4月份提出的修改意见稿指出在中国境内用同一条生产线生产上市并在欧盟、美国和日本获准上市的仿制药只要审核境内外申报资料以及检查生产现场，审核后即通过一致性评价。在美欧日已获准的优质仿制药回到国内按照化药新药注册分类批准上市的可直接通过一致性评价。这些政策对近来一些致力于推进市场国际化的企业是重大利好的。
第二部分，讲述下个人对一致性评价整个政策的理解。我认为所有的化药口服固体制剂甚至包括注射剂迟早都要做一致性评价，还有不管是2007年10月1日之前批准上市的化学仿制药还是2007年10月1日到现在申请上市的都需要加快做一致性评价。因为虽然国家对2007年10月1日这个节点做了严格的规定，但后面还提到2007年10月1日后批准上市的仿制药品自第一家通过一致性评价后，三年后不再受理其他药品生产企业的同品种一致性评价申请，这意味如果没有通过药品一致性评价则失去了药品集中采购的机会。此外，我建议在研的品种也要去提前布局做一致性评价工作。
下面谈下一致性评价的程序、周期和内容。目前一致性评价的程序已经很清晰了，首先由CFDA发布需要做一致性评价的品种清单，接着是企业根据清单申报参比制剂，有了参比制剂后办理一致性进口的相应手续去采购参比制剂然后开展体外溶出度试验，再做人体生物等效性试验，最后把资料整理好进行申报和审批。实际操作过程中，由于基药是在很早之前注册的，其注册要求和现在相比很低，可能需要进行处方工艺升级修订然后报批，再用新工艺生产的产品开展体外溶出试验和开展体内临床试验，也就是说还有可能进行修改处方工艺的环节，这意味着工作量的加大。
   制剂要想通过一致性评价，那么原料药一定得符合要求。我们估计纳入评价清单的品种里面有相当一些的原料药达不到国外原研的要求，那么首先需要对原料药进行质量的提升，也要对处方工艺进行修订。这意味着时间和费用等的增加。如果假设一致性评价过程比较顺利，包括中试生产、原辅料的采购验证等的药品溶出试验部分的费用大概需要200万，临床BE试验方面（目前还处在涨价的趋势）的费用大概需要300万，合起来每个批号的一致性评价费用大概在500万，如果加上对原料药生产进行重新研究，处方工艺的修订等部分费用可能达到1000万以上。
如果一致性评价过程比较顺利，用3个月的时间拿到参比制剂，然后花费大概12个月对处方工艺进行二次开发，再花大概7个月的时间完成BE的备案和试验，最后花10个月时间完成行政审批复核，总计约32个月的时间。从现在开始马上开展一致性评价工作也很难在2018年年底前完成工作，所以这个时间是非常紧迫的。
第三部分，讲述下整体的市场情况。有人说整个一致性评价的市场空间有一千亿，也有说二千亿，我们按不同的标准也做了统计。截止到目前口服固体制剂的化药文号我们统计的为59826个，这些文号涉及的产品大概有3043个，如果这些文号全部做一致性评价，那么市场的增量预计为2991亿，其中涉及到药学部分的市场为1197亿，临床部分为1794亿。
但事实上很多企业在放弃部分已拥有的文号，我们换个角度按产品来看，假设每个产品有5家来做一致性评价，那么3043个产品大概是760亿的市场，药学部分的市场为304亿，临床部分是456亿。这个推出出的算法可能更接近实际市场增量。
第四部分，讲述下一致性评价对行业带来的影响。对负责药学和临床的CRO公司来说毫无疑问是个行业集中度提高的机会，因为一致性评价时间非常紧迫、重要，药企将选择有实力的优质CRO去做。对药企来说，也是个行业洗牌的机会，尤其是化药仿制药的企业。
一致性评价，将提升仿制药的质量并使国内整个医药市场的仿制药份额提升。对通过改盐、改剂型的伪创新药品因为缺少参比制剂而可能需要做临床有效性试验，这将给那些企业带来风险。
 
Q&A 
Q1：潜在的一致性评价市场虽然很大，但当下由于有GLP资质的医院数量可能只有一两百家，这方面的产能限制您是如何看待的？国家后面会不会出台临床试验基地审批或者批准在一些CRO机构去做BE试验之类的政策?
A：目前来说临床基地确实是一个限制，从去年临床自查和临床核查通报以来，临床基地基本处于停改的状态。今年3、4月份我们发现一些临床基地又开始接相应的临床试验项目了，但整体而言目前在国内能接BE试验的临床基地数目不到200家，可能也就100来家，每家1年接5个项目来算一年也就能做500个项目。但一致性评价任务很重，我估计国家后续会对临床试验基地采取放开的政策。
也有人提到是否能在海外的临床试验基地去做一致性评价项目，国家对这方面的做法是比较慎重的，因为不同地区、不同人种存在一定差异，但我们也注意到国家允许台湾、香港的几家医院做BE试验。
我们还注意到一些药企出于自己的需要和盈利增长点的考虑在收购临床基地。
 
Q2：参比制剂的申报以及人体生物等效性试验豁免相关政策的细则目前相关政策细则是怎么讲的，整个申报流程是否比较明确了？另外CFDA是否成立了专门的部门负责这些资料的受理？企业做一致性评价需要出具原研药的质量标准和检验报告这个很难实现，国家这方面的政策会不会有所松动，会不会像日本那样由政府出面来拿原研参比制剂？
A：应该来说目前整个申报的流程是比较明确的，最近出台的多个征求意见稿提到了一致性评价程序、人体生物等效性豁免指导原则、参比制剂备案与推荐程序，虽然是征求意见稿但整个框架已经比较清楚了。后面的正式文件和征求意见稿估计不会有太大出入，可能会有一些细微变化，例如一致性进口注册要求药企必须要有原研药的质量标准和检验报告，这由于要求十分苛刻，药企很难做到，估计国家可能会有所放宽。但整个框架流程比较清楚了，由于时间非常紧迫，建议药企不要犹豫，赶紧行动起来。
关于人体生物等效性试验豁免方面，目前提到BCSⅠ类和Ⅲ类可以申请豁免，其中高溶解、高渗透的Ⅰ类只要辅料尽可能保持和原研一致或辅料功能相同，相对比较容易通过。对高溶解、低渗透的Ⅲ类品种通过的难度会很大，辅料最好和原研一样，并且用量也一样，但真的要实现通过是很难的。总的来讲一类可以考虑豁免，三类要慎重。
目前CFDA在下属的中检院设立了专门负责一致性评价的办公室。所有的一致性评价申报资料都由中检院一致性评价办公室审核，现场核查会由CFDA安排，涉及到临床BE部分的资料审查是由CDE协助、指导。
   国内每个品种都有比较多的企业仿制药批文，如果每个企业都各自单独去海外采购原研药，由于采购量少，采购时没有议价能力也很有可能采购不到。并且采购回来了还要CFDA复核。所以最理想的方式是，由中检院出面，列出一致性评价原研品种清单后让企业申报采购相应的原研药品种，由中检院统计好后向海外采购。但实施也会有一定困难，因为中检院也很忙，可能顾不上。

Q3：我想请问以后和类似恒瑞、华海在欧美日已销售仿制药的国外企业他们在通过国内一致性评价是不是也和恒瑞、华海一样有优惠政策？
A：目前的进口药批文中，绝大多数都是原研药品种，很少很少涉及到仿制进口药。
 
Q4：请问对涉及伪创新药品的药企来说，为什么存在比较大的挑战和风险？
A:在过去不是很规范的时代，药企做了很多改剂型、改盐、改碱基这些修饰工作，这些品种现在也是在一致性评价范畴里，这类品种是没有参比制剂的，可能需要做临床有效一致试验，只有完成临床有效一致试验才有可能通过一致性评价。对这些伪创新的品种，做临床有效一致试验成本比较高，结果很不确定，所以我认为对这些个企业是很有挑战的。

Q5：我想了解一致性评价对辅料行业的具体影响？
A：做一致性评价是和原研比较，要比较的方面涉及原料药的晶型、杂质等，其中辅料也是非常重要的。选择和原研药一样的辅料或更合适的辅料会对制剂API成分及杂质控制得更好，这样更有利于通过一致性评价。从这个角度来说，这对辅料行业来说也是一个行业洗牌的机会。
此外，一致性评价项目中对辅料的选择，在药学部分的评价中就可以看出辅料的好坏，不用等到临床试验的阶段，辅料的试错周期比较短。
 
Q6：针对相关政策中提到的“化学药品仿制口服固体制剂，自第一家通过一致性评价后，三年后不再受理其他药品生产企业的同品种一致性评价申请”以及“在中国境内用同一条生产线生产上市并在欧盟、美国和日本获准上市的药品专门设置了一致性评价快速通道”，是否会造成部分企业如华海药业一家独大和垄断的情况？
A：是完全可能发生这种情况的。这些相关政策会威慑住一些企业，让他们直接放弃一些品种，不敢和华海之类的企业竞争。
 
Q7：目前相关政策提到2007年10月1日前批准上市的基药中的口服固体制剂化学仿制药原则上要在2018年底前完成一致性评价，那是否存在允许补做的可能呢？对于国内一些老品种涉及到的原料药，如果没有进口注册了，自己又做不出来，这种情况怎么办呢？
A7：一致性评价没有提到发补的问题，有可能是一次性就要成功，否则没有机会了，因为中检院的大规模审评能力目前来说是有限的。
对于没法得到原料药的这种情况，只能从原料药开始做起。可以考虑从欧美日进口认可的原料药来做一致性评价。另外可以考虑把原来的原料药供应商的原料药工艺进行改进，提高质量标准然后来做一致性评价。
我们看到原料药生产厂家的话语权空前提高了。
 
Q8:我想问下500万的一致性评价试验，药学CRO和临床CRO大概能分别拿到多少佣金和达到多少销售净利率。
A：这方面我不清楚，我认为虽然说一致性评价的市场规模很大，在未来几年内都存在这样一个市场机会，但对这些CRO来说这无非也只是一桩生意而已，短时间内可能会对他们的业绩有较大的提高，但不会对CRO公司的价值带来比较长久的影响。
 
Q9:一致性评价的周期大概为32个月，到BE试验应该在20个月以后了，所以对做BE的CRO来说要确认业务增量大概要在两年以后了，是这样的吗？
A：这个具体要看各个公司具体收入确认的情况，如有的是按照完工的比例分阶段确认的。
 
Q10：您认为以后注射剂以后会做一致性评价实验吗？针对2007年注册管理办法的3类产品，按“老产品按老办法管理，新产品新办法管理”理解属于创新药，那他不属于一致性评价的范畴，那CFDA会出台政策让他们做临床有效性试验吗？
A:注射剂临床的BE试验肯定是不用去做，但药学的部分是否和原研品种一样我认为未来会有要求做这方面的一致性评价试验。
老3类产品按最新的注册办法和一致性评价政策文件来理解是属于需要做一致性评价的仿制药，如果能做一致性评价的就做，如果没有参比制剂可能要做临床有效性试验。
 
Q11：我想问下如果国内药企收购一些已经有仿制药药品在欧、美、日上市的海外公司，然后把生产线并更到国内，是否也可以享受到一致性评价快速通道的政策优惠？一致性评价涉及到包材的问题吗？
A：这应该是可以的。国内由于高分子材料生产、装备研究开发等落后确实造成了包材质量跟国外差距比较大，但包材一致性评价还没有政策文件提到过。
 


山河药辅调研纪要

国内辅料格局分散，长期行业集中度存在提升空间：目前没有特别精确的数据，但大致估算的话从量上来看，外资和国内企业辅料的销量（不包含淀粉、糊精、蔗糖等传统品种）之比大约为1：3，考虑到外资辅料的价格大约为国产辅料的2-3倍，销售金额大概基本持平，总的市场规模接近300亿。2000年以后国内辅料市场规模进入快速发展期，和外资相比，国内企业具备价格优势、沟通和服务优势。但整个行业总体上呈现小而分散的格局。
 一致性评价利好国外及国内大型辅料企业：公司认为一致性评价对自身的影响总体偏正面。因为随着制剂标准的提升，国内小的辅料厂商可能面临淘汰，行业集中度迎来提升。虽然目前国内大的制剂厂商可能更偏向于采购国外制剂，但近年来，国产辅料质量水准提高很快，像公司的微晶纤维素已经在联邦等厂家完成了对进口品种的替代。预计在2018年仿制药一致性评价完成之前，该项政策不会对公司业绩产生明显影响，预计只有在仿制药一致性评价完成后若有大量的新增制剂厂家采购公司的辅料业绩才会有所体现，但近期向公司咨询辅料和一致性评价的厂家明显增加。公司也计划利用一致性评价的窗口期充分发掘制剂厂商更改处方工艺的机会，努力使公司的辅料进入更多的制剂厂家。
变更辅料工艺及厂家手续简单，无需批准：若只是变更辅料的工艺或生产厂家，无需药监部门批准，但若要变更辅料的品种则要通过补充申请来进行。
 当下辅料监管仍有政策空白，未来不排除实施DMF制度：国内目前对辅料的监管尚有很多空白，批准的药用辅料的数量和国外相比还有很大差距。未来有可能施行DMF关联审批制度，辅料获批进度可能会加快。短期来看，辅料注册的门槛壁垒会降低，外资辅料进入国内的速度会加快，短期内也在一定程度上对国内辅料行业有负面影响。目前国内企业新辅料的注册时间最短为一年。
公司辅料品种具特色，能够保持稳定增长：目前公司辅料可以生产21个品种，客户包括惠氏、BMS、华海、扬子江、华北制药等国内外知名大厂。公司是目前亚洲最大的硬脂酸镁和羧甲淀粉钠生产企业，国内硬脂酸镁市场份额占比近30%。目前基本上覆盖了国内4000多家药企中的一半厂家
分产品来看，去年公司营收增速的话微晶纤维素约10%、羟丙甲纤素约20%、硬脂酸镁基本持平、羧甲淀粉钠20%-25%等。展望全年的话我们认为公司营收会保持10%-15%的增长，利润增速会高于营收增速。
关于公司销售体系：目前国内的销售人员约30-40人，基本上每省1-2名销售人员，直销占90%，未来可能会加大对食品添加剂等领域的销售力度。
关于公司未来战略：公司未来会坚持内生和外延并重的发展战略。一方面依靠公司现有产品需求的不断增长和产能的不断扩充，抢占其它国内厂家甚至外企的市场份额，在品种上有可能会做减法，不单纯追求品种的齐全，而是努力提高现有主力品种的质量规格和标准，实现现有品种对外企的替代；另一方面，会注重国内外的外延发展。公司此前一直在和国内外的辅料企业接触，探索并购合作，延伸产业链的机会。
公司观点：公司作为国内药用辅料的龙头，行业属性具备一定的稀缺性。一致性评价提升了辅料行业的关注度，长期来看也为企业未来的发展提供了新的机遇。我们认为公司未来在辅料行业进行外延扩张是大概率事件，目前依靠内生发展也有望实现业绩的稳健增长。我们预计公司2016-2018年的EPS分别为1.24元、1.38元和1.52元，公司股价对应2016-2018年的动态PE分别为76倍、68倍、62倍，维持“增持”评级。
风险提示：政策执行力度低于预期，一致性评价对业绩弹性低于预期
 


恒瑞医药股东会交流纪要
近日我们参加了恒瑞医药股东大会，与公司管理层就企业发展战略和公司经营情况进行了交流，以下是调研纪要：
围绕阿帕替尼构建创新药销售体系：和公司以往的仿制药营销不同，阿帕替尼的销售需要非常强大的学术营销的支持。公司也在努力加强阿帕替尼的学术营销力度，努力让更多的患者接触到公司的产品，延长其生存期。目前阿帕替尼也正在进行适应症拓展的临床试验，其中针对肝癌的三期临床有望于三季度做完，针对肺癌的三期临床也在进行当中，在脑胶质瘤等领域因为目前尚没有有效的治疗手段，未来也会做这方面的拓展。另一方面，公司也在积极积累相关的临床数据，提高治疗的针对性和有效率。总体上看，公司会努力将阿帕替尼打造成广谱的抗癌药，尝试和其它治疗手段或药品联用，努力扩大适应症，让更多患者受益。
ANDA文号不断丰富，制剂出口稳步提升：总体上看，公司制剂出口的收入增速和去年相比会有降低。但公司预计今年可能会拿到3-4个ANDA文号，不排除部分产品因为竞争格局较好会有比较好的表现，公司其实在申报之前已经对相应产品美国市场的规模和竞争格局做了详细的论证。此前获批的七氟烷因为美国市场已经有百特和印度的仿制药厂商在销售，再加之要和器械联用，并没有立马放量，但未来市场份额肯定会逐步提升。
切入医疗器械业务：今年集团通过恒瑞迦俐推出可载药栓塞微球和适形栓塞微球，涉足肿瘤介入治疗领域，标志着恒瑞正式迈入医疗器械领域。该产品由上市公司控股子公司江苏科信医药代理销售，营收计入上市公司。由于国内肝癌患者人数众多、索拉非尼治疗方案价格较高、载药微球治疗手段具备多重优势（价格、耐受性、局部靶向治疗、联合用药等）等，该产品的前景非常看好。
关于公司其它产品线：短期内肿瘤线仍然占据较大比例，但造影剂等产品线增速也较快（毛利率相对较低）。一方面老品种面临降价和控费的压力，另一方面新品种不断放量。总体来看，公司认为未来维持目前的毛利率水平就算比较理想的情况。
关于上海研发中心：目前整个上海研发中心有400人左右，负责中试的有约50人，剩下的是研发人员，小分子和大分子的开发人员基本持平。上海分公司的研发成果后续会转移到连云港进行放大生产。此外公司在美国也有少量的研发资源。公司对研发人员有严格的考核标准和奖励机制。公司的研发费用的比率会视产品开发的进度和数量有所浮动。公司去年对生物药研发投入很大，肿瘤依然是公司重点投入的领域，未来在抗肿瘤各领域各阶段的产品会不断丰富，新产品不断推出。由于此前公司研发的靶点基本上都是针对已经验证过的靶点，因此项目的成功率较高。
关于PD-1研发：公司在澳大利亚的I期临床正在进行当中，进展比较顺利。选择在澳大利亚进行临床主要是因为备案制申请非常快捷方便，成本同国内已经相差不大，并且有非常完备的临床试验的设施和服务体系，其数据也被欧美等国家广泛承认，可以有效指导国内的I期临床。PD-1抑制剂等免疫治疗治疗手段非常有可能颠覆现有的治疗方案，虽然目前只有20%的应答率，未来需要解决的问题还有很多。公司PD-1抗体的定位会借鉴国外现有的产品，但和默克、BMS的有所区别。
关于其它领域的研发进展：公司在临床核查中撤回了部分品种，主要是由于此前的临床研究没有做到完全规范，之前的审评标准也和现在的有较大差别，7·22临床核查对整个行业都造成了一定的负面冲击。今年国内会有ADC的项目申报临床，公司的19K在整改后审批进度已经加快，瑞格列汀预计下半年会重新申报。吡咯替尼在美国的一期临床也比较顺利，公司非常看好这个项目，今年还会有一批研发项目在美国开始I期临床，适应症还是以肿瘤为主。德谷胰岛素预计会在今年年底或明年初进行申报。公司此前公告和德克萨斯大学MD安德森癌症中心展开研发合作，会从基础性的研发和临床试验等领域开展合作，也会探索肿瘤的联合用药等领域，有助于公司产品未来的国内外的上市申报。
三明模式和医保控费等政策对公司的影响：基药一致性评价对公司影响不大（价格低、占比小），公司会对需要做一致性评价的品种进行评估；但医保控费会对以前超适应症使用的部分品种有一定负面影响。虽然三明地区的药品采购模式逐步和更多的地区联动，但目前总体来看，新一轮招标情况比公司预期的要好，公司相信政府会实事求是处理医改问题，做好三医联动。
公司观点：我们维持此前深度报告《创新王者，终将归来》、《十年磨剑，收获渐近》和《创新：处方药最为靓丽的风景线》中的观点，恒瑞已度过了过去几年的经营低谷，多个创新药和仿制药的新品陆续获批也将改善预期，未来“创新+首仿+制剂出口”驱动公司进入新一轮增长周期，经营趋势持续向好。考虑今年制剂出口有望带来一定业绩弹性，预估公司2016-2018年EPS分别为1.42、1.78、2.23元，对应2016-2018年的市盈率分别为33X、26X和21X，公司目前成长性较为确定，维持“买入”评级，坚定看好公司的前景。
股价催化剂：重磅新产品获批；创新药销售超预期；海外制剂出口超预期
风险提示：制剂出口可预测性差；各省市招标降价幅度超预期。


华海药业股东会交流纪要
 首仿品种逐年上市：
1）强力霉素微丸片：目前从FDA查询的情况来看是505b（2）类型的首仿，公司拥有独立的权益，原研厂家的行政专利保护到今年4月11号到期，公司目前也没有收到原研厂家的诉讼，预计年底会批出来。从市场来看，目前美国市场共有2个规格，其中200mg规格的市场约1.8亿美金，50mg的约2000万美金。公司的200mg规格是首仿。
2）帕罗西汀：明年有望获批，原研是2016年一季度到期，针对的适应症是更年期潮红，目前整个市场规模约3000万美元，仍以接近100%的速度在增长。公司预计2017年底会获批，为公司业绩贡献6000万-1亿左右的增量。
3）达比加群酯：2018年或2019年有望获批，该产品市场容量较大，目前也没有专利方面的诉讼。为了降低未来的风险，公司有可能会寻找商业伙伴共同开发。
缬沙坦市场份额逐步提升：缬沙坦2014年美国市场的规模约15亿美金，目前美国市场上生产厂家较多，但公司具备成本优势，根据追踪的第三方数据SOLCO的市场份额已经达到15%（居第三位），并且市场份额仍在稳步提升。
药政新规利好国内上市：公司与军科院合作的 1.1 类新药羟哌吡酮项目已进入 I 期临床，和美国伙伴合作开发的高度类似的阿达木单抗有望于5、6月进入审评阶段，虽然修美乐的分子专利2015年已经到期，但其市场规模2016年还在增长，其制剂专利也存在一定的技术壁垒，难度较大，公司的制剂技术和原研没有专利冲突，I期结果非常理想。此前公司在临床核查中撤回了一些品种，目前正在根据新的加速审评的规定重申准备申报，公司专门成立了BE委员会，首批组织了多奈派齐等3个品种申报快速通道。
关于去年产品分拆：总体来看，公司去年制剂和原料药营收基本平齐。制剂方面，国内制剂约占 40%，国外制剂约占60%，估计原料药毛利率40%左右，国内制剂毛利率近90%，国外制剂毛利率约50-60%。公司去年制剂毛利率一定下滑，主要是受招标降价的影响；原料药毛利率持续提升的原因是由于生产规模扩大、工艺改进和高毛利产品销售占比提升所致。子公司方面，浙江华海医药销售有限公司是公司的立全资商业公司，负责国内制剂销售，去年营收约7.2亿。
原料药市场和品种不断拓展：华海的原料药均通过了GMP认证，品牌在国内外均有知名度，每年都会投入开发新品种。销售方面，营销网络和客户渠道开发较快，目前世界上最大的几家仿制药企业均是华海的客户。目前正在积极开发除欧美之外的东南亚等市场。去年神经类产品增长较快，今年仍会延续放量增长的态势，但增速会有所降低。
关于和美国Oncobiologics的合作：公司在单抗领域的合作伙伴Oncobiologics由于要IPO，逐步从单抗研发企业向CRO企业转型。公司目前拥有阿达木单抗海外权益的51%和国内100%的权益，目前倾向于将海外部分的权益转让或者引入合作伙伴共同开发。
关于制剂出口平台：公司此前也和国内其它一些厂家合作，利用公司的制剂出口平台将产品出口到美国。预计出口平台8月份会有产品上市，目前处于最后申报阶段，后续总计还有6个产品在研。
关于公司的环保问题：公司对环保问题一直比较重视，由于G20峰会即将在杭州召开，公司已经专门召开会议部署了相关工作。一方面在提前准备好相关原材料等，另一方面在8月份之前开足马力生产，争取使产品销售不受峰会召开的影响。
关于招标及医改政策：目前来看全国招标呈现碎片化的格局。福建地区药品招标和其他地区最大的不同在于公开的二次议价，公司会根据预计产品后续的销量来决定产品的定位和价格。以厄贝沙坦氢氯噻嗪为例，其在国内的份额大概排第3、4位，但在对药品质量较为重视的上海市场，公司产品可以达到36%的市场占有率。
盈利预测：公司制剂出口产品梯队完善，国内制剂和海外制剂出口均有望保持长期快速增长，原料药品种不断丰富。受益于国内新的药政审批和招标政策，公司高质量的制剂产品有望通过“出口转内销”和“一地研发、三地申报”的模式加快上市和招标放量的进度。暂不考虑海外公司权益的转让收益和首仿挑战成功的收益，我们预计公司 2016-2018 年 EPS 分别为 0.73、0.92、1.15 元，对应 2016-2018年动态 PE 分别为37X、29X、23X。总体上看，公司正逐步从国内外产品的申报期进入收获期，新产品陆续获批带给公司较大的业绩弹性，支撑公司业绩持续快速增长。此前公司员工通过持股计划包揽定增和管理层股权激励也彰显了对公司未来发展的信心。我们维持对公司的“增持”评级。
股价表现催化剂：制剂出口高于预期，外延并购高于预期
风险提示：产品销售低于预期，新产品研发慢于预期


ST百花-华威医药最新调研纪要：一致性评价订单频出
1、一致性评价行业观点
   一致性评价是在2012年开始提出，之后在中检院成立了专门的一致性评价办公室。一致性评价当初存在是开展体外评价和体内BE评价两种观点，上海药检所谢沐风老师主张一致性评价标准采用日本的评价标准，即体外溶出度曲线比较。这个标准，个人认为目前比较符合中国国情。
    12-14年，中检院分配了几十个项目到各个省市药检所做体外溶出曲线比较和方法开发。可能做出来的结果未达到预期目标，据传90%的国产仿制药和原研药不一致，后面事情推进就比较慢了。目前法规已明确一致性评价采用BE作为最终的评价标准，即系参照FDA的标准，即仿制药一致性评价必须要做到在体内和原研药生物等效。但可以先使用体外溶出度曲线评价的方法来进行预判断体内是否一致，因为如果体外都不一致，体内一致的可能相对较低。
    体内生物等效的评价标准给国内制药企业出了两个难题，也增加了两方面的费用。一方面是临床前的评价，首先需要将原来的处方工艺调整以达到和原研在体外多种溶出介质中的一致。二是BE的费用；在2015年722核查开始后，各临床基地BE的费用飙升，目前基本没有低于250万的（空腹/餐后），以前比较简单只要做一个空腹的试验就行了，现在除了特殊说明的，基本上都要做空腹、餐后。现在我们报价基本都在280万到350万，当然也有报价比我们低，选择低于行业市场价的我认为会有很大风险。临床前评价，目前华威的报价在300 -400万之间，有看到苏州方达的报价在400-600万之间，我们觉得这个报价也不算太高。我们普通的一致性评价在300-400万之间，一般口服制剂在320-350万左右。总的算下来，总的一致性评价花费在500-600万（临床前+BE）之间。
    根据目前政策，凡2007年10月1日前批准上市的列入国家基本药物目录（2012年版）中的化学药品仿制药口服固体制剂，原则上应在2018年底前完成一致性评价。有的药企的品种在目录上，但是为2007年10月1日后批准的，考虑投入的因素，这些企业认为可稍缓开展。但同品种自第一家通过一致性评价后，三年后不再受理其他药品生产企业的同品种一致性评价申请。如果现在不及时做一致性评价，等别的家同品种通过了一致性评价，在目前国家层面力推的情况下，首先通过一致性评价的项目应该会享受更多的优惠政策，比如招标等，他们的市场竞争力肯定会明显占优势的。
    有的药企问我的看法，我认为在资金允许的情况下尽量早做，因为现在跟以前不一样，是不能拖的，现在是在国家层面强制性要求。目前，相关一致性评价的政策基本都已颁布出来了，唯一还没有明确的是一致性评价过程中，包括药品研发过程中，所需要的参比制剂的一致性进口办理的程序。前面出来的征求意见稿提出了包括提供原研药质量标准等无实际操作可能的要求，企业的意见都很大。从上周发布出的新注册分类下申报资料要求里已经体现了对之前征求意见稿要求的修改，其中对原研对照品的要求即提供原研上市品的质量标准（如有），这基本就是后面正式文件的要求了。应该很快会出台一次性进口程序的正式文件。
    很多仿制药品种没有参比制剂/原研药，都是改规格（如原研的是胶囊的改成分散片等）的，没有参比制剂的怎么办。其实政策文件已经说的很清楚了，没有原研参比制剂的可以用验证性临床替代。我们现在就在给一个企业的品种做验证性临床的方案，它按新注册分类来讲应属于2类的改良型新药，但也在公布的需要开展一致性评价的292品种目录上，但它没有原研参比制剂，只能做验证性临床方案。第二种方案，如果是改剂型的，拿原研的剂型制剂做参比制剂也可以做BE，也不是肯定不等效，愿意尝试的可以尝试一下，但风险和代价都很大。很多在观望的企业大都属于这类情况，我个人觉得没有参比制剂的改剂型品种做验证性临床完全也是可行的，总费用也差不多。如属于改剂型的，没有参比制剂就不需要投入资金开展临床前研究评价，验证性临床所需费用根据品种不同也和有参比制剂的开展临床前+BE的总费用差不太多。
 
2、公司在一致性评价中的进度和优势
华威目前开展的一致性评价订单都是包括临床前药学评价和BE的，我们预计公司目前落地的一致性评价项目有5个，一致性评价报价和出方案的有30多个。
目前市场上真正能提供完整的临床前一致性评价，以及临床（BE）规范性服务的公司应该不多。就华威来讲，在临床前评价领域是具有较大优势和领先的，子公司江苏礼华成立较晚（2014年），在临床评价方面虽然在规模上跟泰格、博济有较大差距，但我们从开始成立就制定了几百项规范的SOP以保障提供临床服务的规范性。比如本周三北京药监局对礼华负责在研的阿齐沙坦片II期验证性临床研究进行了核查，按目前的核查标准也已通过检查。目前华威提供的是临床前+BE一体化服务，相对来讲还是比较有优势的，我们会在临床前评价完成后先开展begle犬体内对比，通过后在正式BE前开展人体预实验，如预评估不一致，可以根据结果对处方工艺进行调整，最终通过BE正式试验。这也是我们能提供临床前评价和BE一体化评价的最大优势所在。
 
3、Q&A
 
Q：您刚才在计算市场空间的时候，对半算后有5000个批文，然后算下每个批文对应价格为500-600万，那是所有的都要做临床前的一致性评价吗？目前市场上做临床前一致性评价的外包的比例大概有多高？
A:不能讲所有的都要做，很多老批文里面产品的生产工艺和申报工艺都不一致，现在一致性评价给了一个改错机会，即可以推翻以前的工艺，按照与原研药一致的要求重新研究新的工艺。也就是说现在可以通过一致性评价把原来不合法的工艺改成合法的生产工艺。保证了生产工艺与申报资料的一致。
    不是说所有的药品都要做临床前的处方优化，但我相信大多数情况下没有人敢不做。因为现在一个BE的费用高达300万，如果不做临床前的优化将增加BE不通过的风险。华威临床前评价的毛利率目前在80%左右，BE的毛利率大概在40%左右，BE的毛利率与泰格、博济财务报表中披露的差不多。
 
Q：明年公司的产能能达到多少？
A：按我们承接能力来讲，我们一年能滚动承接100-150个临床前评价项目，但是否有这么多项目找我们做，现在还不确定。
 
Q：公司BE临床试验的医院那块怎么样呢？
A: 公司现在共有3家紧密合作的医院。1家是捆绑的（优先保证礼华的项目），2家相对紧密合作的（可以优先排队参加）。另外就是礼华II-III期临床合作单位的基地，基本也是可以参与排队参加的。后面我们还会增加紧密合作临床基地的开发。
 
Q:假设政策细则出来了，大量订单涌进来，如果有100-150个项目，公司临床前是能承接，但BE这块公司覆盖不了。一般客户要求是一致性全部通过，那我们后续在临床这一块如何加强呢？
A：一致性评价的BE不是说签了就马上要做，等前期花大概一年的时间把临床前的评价做完了才会开始做BE。如果同时签了合同后，临床前我们会马上开始做，BE的话将根据我们做的周期会和医院排好时间。如果排不上BE我就只做临床前。我觉得每家都会存在这个问题，几千个项目，就是全部的临床试验机构来做也做不完。所以目前也有一期临床基地放开的传言。我们也在和几家有临床资质但没有一期资质的医院在洽谈，我们打算协助他们建一期临床基地，建成以后可以紧密合作形式的。生物样品检测这块华威也成立了独立的子公司西默思博，按GLP和CNAS的要求开展生物样本的分析工作，目前1年可完成40-50个BE的血样检测，明年我们F2栋新大楼投入使用后，可根据业务量的需求扩大建设二期检测实验室。
 
Q：目前公司承接BE的产能大概是多少？
A:BE不是说现在就开始做，要往后排。一个临床基地如果是24张病床，一年的话可以做12-15个。做的数量跟一期病床数有关，标配的是24张床。能做更多的可能有更多的病床数，临床前加BE的单子也会受BE的限制。国家后面肯定会有解决方案，因为现在加起来怎么都有几千个项目需要开展BE，现在即使所有的基地加大马力去做，三年也做不完。现在很多药企也在提这个问题，这是不符合现实的，要不延期，要不增加一期基地。
 
Q：BE这块找医院做临床基地，以前出过事，有风险吗？
A：以前有临床基地违规问题在于，所有采血、临床、签字都是合作公司在做，这肯定是违规的。公司现在跟医院合作，公司不参与临床研究部分，子公司礼华只负责临床监察，子公司西默思博负责生物样本检测。分清各自责任，临床部分的责任医院负责承担，监察和检测的责任我们承担，职责分明，都符合规范要求。
 
Q：BE的300万成本里样品检测部门占多少?
A:根据不同项目，约50-60万左右
 
Q：辅料或原料对一致性评价影响大吗?
A:现在开展一致性评价的基本都是老药，原来原料的晶型和原研基本没做过对比，很多原研药都是70、80年代的药了，现在原料的晶型跟原研药可能都不一致，如果原料有问题那就没办法了，原料都是企业买来的，另外，缓控释的药物难度确实是比较大的，我们一个客户的缓释片一致性评价，我们报价350万，其他企业报300万，但为了保险，客户评价后还是愿意多花钱找我们做。
 
Q：客户付了钱是否要把工艺转让呢？
A：我们给客户提供的服务是符合目前国家法规对一致性评价所要求的全部资料，包括工艺技术包的移交。
 
Q：跟企业做一致性评价，怎么承诺通过?
A：临床前跟企业的承诺是，跟原研药相比，在多种溶出度曲线跟原研做到一致，只能保证做到预实验和参比制剂里一致，如不一致我们负责进一步完善。
 
Q：公司的体外溶出曲线现在通用的是一个标准吗?
A：法规要求的4种不同介质中溶出曲线一致是最基本的，需要根据不同的品种进一步设计具有区分力的溶出方法评价标准。
 
Q：国家有没有规定哪几个品种看哪几条曲线？
A：国家法规里规定是通用的4种不同介质中首先要做到一致。
 
Q：如果是改工艺改辅料是不是来不及了?
A:300多万费用是包括处方修改、完善、优化，改造得很原研一致，不止单单做跟原研的比较。
 
Q：礼华现在有多少个医院？
A：目前项目我们预计7个在开展中，8个项目在筹备中，合作临床中心40多个，这里讲的是二期临床。
 
Q：国产辅料行业会受到影响吗？
A：可能会，但没有你想象中那么大。辅料只是一个方面，可能相对来讲比较重要，但可以通过技术、制剂工艺的手段达到和国外辅料一致的效果，应该来讲大多数做得到，所以不会有特别大的影响。
 
Q：企业委托公司做处方工艺的修改，辅料、原料药的选择权是在华威这里吗?
A: 一般是企业提供的，如果效果不好我们给出建议，由企业去采购。
 
Q：上BE之前还需要再报一次吗?
A：按备案制开展，不需要报的，新的仿制药也不需要报的，直接备案就行，无论改了晶型改了辅料等等，都不需要上报，备案就行，一致性评价相当于你可以完全重新开发，和原研药（生物等效性）一致就行了。
 
Q：原料药、辅料申报时用国外的，生产时用国内的，这样可以吗？
A:生产工艺与申报工艺一致是GMP监管的基本要求，这个肯定不行的。以前可能有生产企业存在违规操作，但现在GMP监管这么严，违法成本很大，谁都不敢违规操作。
 
Q：现在这样备案制周期会缩短吗?
A:应该差不多，原来的要求跟现在的是差不多的，新三类有可能比原来还要慢一点，因为在申报临床前加了一个BE，有BE结果之后再申请临床。但现在审评速度加快了，所以跟原来差不多。
 
Q：公司批件价格情况如何？
A：我们今年16年新签合同的平均价格也在600万左右，跟去年基本持平。
 
Q：和原研做参比剂，原研的核心化学工艺公司不一定知道，是怎么处理的?
A：我们也不需要一定知道，可以通过反向工程和我们的项目经验来分析开展，也没有大家想象中那么复杂，有一些特殊剂型可能有一些难度，但90%的项目都会有解决方案的。