$海思科(SZ002653)$ 5月29日，海思科公告称，公司的1类新药HSK44459片临床试验申请获得国家药监局受理，拟用于治疗间质性肺疾病。
那这个新药的靶点是啥呢？微信搜了搜，靶点是PDE4B。作用机理是HSK44459片作为一种高选择性的环核苷酸磷酸二酯酶4B（PDE4B）抑制剂，可以通过抑制炎性因子的渗出（主要）和成纤维细胞的增殖活化，达到抗炎和抗纤维化的作用。相较于传统泛靶点PDE4抑制剂，选择性PDE4B抑制剂预期在保留抗炎效果的基础上，能减少胃肠道、中枢神经等不良反应。
再深挖下去发现，PDE4B非常不简单。
PDE是一大家族酶，包含11个基因家族，编码PDE1-11，其中大多数亚家族又包含多种亚型（例如PDE1A、PDE1B和PDE1C）和多种变体（例如PDE1A1、PDE1A2等）。不同的PDE亚家族结构相关，但功能不同，例如PDE4、PDE7和PDE8是特异性降解cAMP的PDE。其中，PDE4在大多数细胞中大量表达，是主要的cAMP选择性PDE，因此，PDE4是特异性调节cAMP信号传导的重要的药理学靶点。
PDE4亚家族包含四种亚型（PDE4A、B、C和D），在大脑、心血管组织、平滑肌和角质形成细胞中高度表达。PDE4的不同亚型存在着明显的组织分布差异：PDE4A普遍存在，在脂肪组织、大脑、心脏和睾丸中表达相对较高；PDE4B也广泛分布，特别是在肺、免疫细胞、大脑、心脏和骨骼肌中具有高水平表达；PDE4C主要表达于睾丸和其他组织，在肺中表达低，在血液和免疫细胞中没有表达；PDE4D主要表达于脑、免疫细胞和骨骼肌细胞。由此可见，PDE4B亚型相比其他亚型在肺部表达程度更高。
再看看同靶点药物情况，当前全球针对PDE4B靶点尚无药物上市，仅勃林格殷格翰开发的BI 1015550处于临床III期。2022年5月，《新英格兰医学杂志》公布了BI 1015550在IPF患者的Ⅱ期数据。147例IPF患者连续12周给予BI 1015550或安慰剂，结果显示，无论是否接受背景抗纤维化治疗，接受BI 1015550给药患者的肺功能相较于基线略有恢复，而安慰剂组的肺功能明显下降。安全性方面，BI 1015550主要不良反应包括腹泻、肠胃气胀、消化不良、咳嗽、头痛等，无心脏相关不良反应发生。安全性方面，BI 1015550主要不良反应包括腹泻、肠胃气胀、消化不良、咳嗽、头痛等，无心脏相关不良反应发生。基于II期亮眼的数据，2022年2月，FDA授予BI 1015550突破性疗法认定。勃林格殷格翰分别于2022年9月和10月启动了在特发性肺纤维化（IPF）和行性纤维化间质性肺疾病（PF-ILD）患者中的III期临床研究。同时，该公司还计划开展一项在继发于系统性硬化症的间质性肺病患者的II期临床研究。
后面居然还有彩蛋：英国利兹大学（University of Leeds）和兰卡斯特大学（Lancaster University）的研究人员发现了治疗阿尔茨海默病的新潜在靶点——PDE4B。相关成果已发表于《神经精神药理学》（Neuropsychopharmacology）杂志。
利兹大学的首席研究员 Steven Clapcote 博士表示：“尽管阿尔茨海默病小鼠模型中大脑的淀粉样蛋白斑块数量没有减少，但降低 PDE4B 酶的活性对记忆和葡萄糖代谢产生了深远的保护作用。这增加了降低 PDE4B 活性可能不仅有助于预防阿尔茨海默病的认知障碍，还有助于预防其他形式的失智症（如亨廷顿病）的可能性。”
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