本期看点
1. 晚期卵巢癌总缓解率最高达43.8%，靶向叶酸受体α的抗体偶联药物STRO-002展现积极早期临床数据。
2. Viridian Therapeutics公司宣布其用于治疗活动性甲状腺眼病的在研新药VRDN-001的积极新剂量组数据。
3. 靶向死亡受体5（DR5）抗体IGM-8444联合化疗治疗转移性结直肠癌患者获积极早期结果，其中1例患者用药后肿瘤显著缩小，可进行完全切除手术。
4. 利用人工智能发现新靶点并设计的抗纤维化小分子抑制剂步入临床，并公布积极安全性和药代动力学结果。
药明康德内容团队整理
STRO-002：公布1期临床试验数据
Sutro Biopharma公司公布了其靶向叶酸受体α（FRα）的抗体偶联药物（ADC）STRO-002用于治疗晚期卵巢癌的1期临床试验数据。STRO-002通过在靶向FRα的单克隆抗体中引入非天然氨基酸，能够将有效载荷精准地偶联到抗体的固定位置上。这款在研ADC使用的有效载荷是一种海绵中的天然产物hemiasterlin的衍生物，它不但具有抑制微管的作用，而且可能在细胞死亡之后激发免疫原性反应。
研究人员将表达FRα的肿瘤比例评分（TPS）＞25%的患者定义为经FRα选择的患者。在晚期卵巢癌患者患者中，这类患者约占80%。此次公布的数据显示，无论起始剂量如何，经FRα选择的患者都获得了有意义的临床益处，总缓解率（ORR）为37.5%，中位缓解持续时间（DOR）为5.5个月，中位无进展生存期（PFS）为6.1个月。在较高的起始剂量下，患者的ORR为43.8%，中位DOR为5.4个月，中位PFS为6.6个月。STRO-002的安全性数据与先前的数据基本一致，无症状中性粒细胞的减少是主要不良事件，没有观察到新的安全信号。
VRDN-001：公布1/2期临床试验的新数据
VRDN-001是Viridian Therapeutics公司开发的一种用于治疗甲状腺眼病（TED）的抗IGF-1R单克隆抗体，可以通过亚纳摩尔级别的亲和力结合和阻断IGF-1R信号通路。这种作用机制已在TED的临床实践中得到了验证。
此次公布的数据来自一项双盲、安慰剂对照的临床1/2期试验中3 mg/kg VRDN-001剂量队列的数据。结果显示，3 mg/kg剂量的VRDN-001能使TED患者的体征和症状均有显著且快速的改善，与此前公布的10 mg/kg和20 mg/kg剂量下的结果基本一致。在3 mg/kg剂量下，67%的患者相比于基线时眼球突出减少≥2 mm（平均减少2.7 mm），总缓解率为56%，67%的患者的临床活动性评分（CAS）达到0或1（意味着治疗效果达到或接近最高水平），20%患者的复视症状完全消退。在所有3个剂量组（n=21）中，71%的患者相比于基线时眼球突出减少≥2 mm（平均减少2.3 mm），总缓解率为67%，62%患者的CAS达到0或1，54%患者的复视症状完全消退。此外，VRDN-001在所有剂量下均显示出了良好的安全性。此次公布的数据将支持其计划每月一次的VRDN-002和VRDN-003的皮下给药项目。
IGM-8444：公布1期临床试验的初步数据
IGM Biosciences公司公布了其靶向死亡受体5（DR5）的IgM抗体IGM-8444联合FOLFIRI化疗方案治疗转移性结直肠癌患者的1期试验数据。DR5是肿瘤坏死因子相关细胞凋亡诱导配体（TRAIL）的受体。DR5通路的强激活需要通过抗体或其他结合剂同时交联多个受体，以产生细胞的凋亡死亡信号。与传统的IgG抗体不同，IGM-8444具有10个结合单元，使其能够同时交联多个DR5受体，发出更强的信号导致癌细胞死亡。
此次公布的结果显示，在转移性结直肠癌患者中，IGM-8444和FOLFIRI的联合疗法显示积极活性。无论患者的KRAS是突变型还是野生型，或者是否有肝脏转移，以及在先前使用FOLFIRI治疗后进展的患者中，均观察到获得缓解的患者。在13例患者中观察到4例缓解（3例已确认），另有1例患者的肿瘤显著缩小，允许随后进行完全的手术切除。9例接受3线以上疗法的患者中位PFS为5.5个月，观察到的最长的PFS超过12个月。
INS018_055：公布1期临床试验数据
Insilico Medicine公司公布了其用于治疗特发性纤维化（IPF）的潜在“first-in-class”药物INS018_055的1期临床试验数据。INS018_055是Insilico公司的Pharma.AI药物发现平台产生的首个抗纤维化小分子抑制剂，由AI发现新的靶点，并由AI设计了新颖的药物结构。此次公布的数据显示，INS018_055在78例健康受试者中的药代动力学（PK）特征良好，符合公司的临床前建模，给药7天后未发现明显的蓄积，安全性和耐受性良好。研究期间没有报告死亡或严重的不良事件。基于这些结果，该公司预计在今年年初在IPF患者中启动INS018_055的临床2a期试验。
rAAV-OLIG001-ASPA：公布1/2期临床试验的中期数据
Myrtelle公司公布了其开发的重组腺相关病毒（rAAV）基因疗法rAAV-Olig001-ASPA在卡纳万病中的早期临床试验的中期数据。卡纳万病是一种致命的儿童遗传性脑病，其中编码天冬氨酸酶（ASPA）的基因突变使ASPA无法正常表达，进而导致少突胶质细胞中的N-乙酰天冬氨酸（NAA）无法分解而在大脑中积累，这会对生物能量学、髓鞘生成和大脑健康产生负面影响。受影响最严重的儿童在大约10岁时会出现危及生命的并发症。目前，尚无治愈的方法，仅有姑息治疗。
以rAAV为载体的少突胶质细胞基因治疗rAAV-Olig001-ASPA旨在恢复ASPA功能，从而恢复NAA代谢，帮助髓鞘的形成。通过对现有已接受治疗的8例患者进行为期3个月的随访，研究人员观察到了良好的结果，患者的神经影像学和功能量表均有所改善。截至目前，在接受治疗的患者中未观察到严重的药物相关不良事件。
TN-201：IND申请获得FDA许可
TN-201是Tenaya Therapeutics公司开发的基于腺相关病毒（AAV）的研究性基因疗法，用于治疗由MYBPC3基因突变引起的肥厚型心肌病（HCM）。MYBPC3基因突变是HCM最常见的遗传原因，TN-201旨通过单次治疗为患者提供功能健全的MYBPC3基因，以恢复MYBPC3蛋白的正常水平，潜在地阻止疾病进展并逆转遗传HCM的进程。其1b期临床试验将于今年晚些时候在有症状的非阻塞性HCM成人患者中开展。
huMNC2-CAR22：IND申请获得FDA许可
huMNC2-CAR22是Minerva Biotechnologies公司开发的一种靶向MUC1*的自体CAR-T细胞疗法，用于治疗转移性乳腺癌。MUC1*是一种驱动大多数实体肿瘤生长和转移的生长因子受体。为克服CAR-T细胞疗法治疗实体肿瘤中常见的CAR-T细胞耗竭，Minerva公司使T细胞的CD3-z信号结构域中携带“1XX”突变。这种突变能通过阻断CD3-z三个信号结构域中的两个的酪氨酸磷酸化进而减慢信号传导，显著增加CAR-T细胞疗法的持久性。此外，该突变能够识别和杀死导致癌症复发的低抗原表达癌细胞。
ADXS-504：公布1期临床试验的新数据
Advaxis公司公布了其候选癌症疫苗ADXS-504在生化复发（早期）前列腺癌患者中的1期临床研究的最新进展。生化复发的前列腺癌患者被定义为在根治性前列腺切除术或根治性放疗后血液中前列腺特异性抗原（PSA）升高但尚未接受雄激素剥夺治疗的患者。ADXS-504是一种新型的免疫疗法，通过生物工程引发T细胞对24种肿瘤抗原的反应，包括14种源自前列腺癌患者的热点突变，以及10种源自基因测序结果优化的、在前列腺癌中差异表达或过表达的肿瘤相关抗原（TAAs）。这种表达多种肿瘤抗原靶点的设计使ADXS-504能够使效应T细胞和NK细胞广泛地生成，从而增强对肿瘤的控制。此外，ADXS-504有望诱导先天免疫应答，并通过降低肿瘤微环境（TME）中的调节性T细胞（Tregs）和髓源性抑制细胞（MDSC）的出现率来对免疫抑制性TME产生适应性反应。此次公布的结果显示，ADXS-504在现有已接受治疗的6例患者中耐受性良好，未报告严重不良事件。患者在接受ADXS-504后都仅出现了轻度和短暂的流感样症状。
F02：公布1期临床试验的初步数据
Alentis Therapeutics公司公布了其高选择性抗CLDN1单克隆抗体F02在健康受试者中的单剂量递增1期临床试验结果。CLDN1是Claudin家族跨膜蛋白的成员之一。根据该公司的新闻稿，该靶点是一个还未被开发过的靶点，在具有免疫逃逸特性的肿瘤病理学和跨多个器官的纤维化疾病中起关键作用。F02可识别在转化上皮细胞上过表达且具有构象依赖性的CLDN1表位，目前正被开发用于治疗肾、肺和肝脏纤维化疾病。研究结果显示，F02具有良好的安全性，初步证据显示了其具有靶向生物活性。
IDE161：IND申请获得FDA许可
IDE161是IDEAYA Biosciences公司开发的一种选择性小分子PARG抑制剂。PARG是与PARP在相同临床验证通路中的一个新的差异化靶点。临床前研究中，IDE161单药治疗使PARP抑制剂难治性同源重组缺陷（HRD）模型中的肿瘤消退。IDEAYA计划在2023年第一季度启动1期试验，以评估IDE161作为单一疗法在患有HRD的肿瘤患者（例如携带BRCA1/2突变的乳腺癌和卵巢癌患者）中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学特性以及初步疗效。
BCX10013：公布1期临床试验的初步数据
BioCryst Pharmaceuticals公司公布了其在补体替代途径（AP）中靶向因子D的候选药物BCX10013的1期临床试验的初步数据。该候选疗法旨在治疗补体介导的疾病，例如阵发性夜间血红蛋白尿症（PNH）和免疫球蛋白A肾病（IgAN）。此次公布的研究结果显示，在给予健康受试者单次110 mg剂量的BCX10013后24小时时，其补体系统的AP被快速、持续地抑制，且抑制率＞97%。BCX10013在迄今为止的研究中，在所有剂量下都是安全的，且耐受性良好。
POLB 001：公布首次临床试验的初步数据
Poolbeg Pharma公司公布了其小分子免疫调节剂POLB 001在首次临床试验中的初步数据。POLB 001是一种p38 MAPK抑制剂，可以选择性地抑制病毒感染（如流感）中过度的炎症反应，同时保持必要的免疫功能以对抗感染。这与其他类固醇类的免疫调节方法形成鲜明对比，其他类固醇类药物会同时影响有益的和破坏性的免疫反应。该临床试验活动旨在评估POLB 001在抑制脂多糖（LPS）引起的严重免疫反应方面的疗效。结果显示，与接受安慰剂的受试者相比，接受POLB 001治疗的受试者的全身和局部炎症反应显著减少，且具有明显的量效关系。POLB 001在所有剂量下的耐受性均良好，未报告严重不良事件或受试者退出事件。
CVN766：公布1期临床试验的初步数据
Cerevance公司公布了其食欲素1受体（Ox1R）拮抗剂CVN766在健康受试者中的1期研究的积极结果。Ox1R在调节情绪、恐惧、焦虑和动机的重要大脑区域中表达，被认为与精神疾病存在遗传上的关联性。Cerevance公司通过其富核转录本测序（NETSseq）技术平台证实了Ox1R在与人类精神分裂症相关的细胞类型中的表达。CVN766是一种Ox1R拮抗剂，其对Ox1R的选择性比对Ox2R的选择性超过1000倍。在多种认知和精神分裂症阴性症状的临床前模型以及依赖型行为和焦虑模型中，CVN766显示出疗效。此次公布的数据显示，CVN766的耐受性良好，无严重不良事件。与大多数食欲素受体拮抗剂不同，CVN766没有显示会增加受试者嗜睡或疲劳的证据。此外，该候选疗法的PK特征支持其以每天一次的方式给药。
参考资料
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