今日，Immutep宣布其在研疗法LAG-3融合蛋白eftilagimod alpha（efti，又名IMP321）与PD-1抗体Keytruda联用，一线治疗非小细胞肺癌（NSCLC）患者的临床2期试验积极结果。中期分析数据显示，无论患者肿瘤的PD-L1表达水平为何，接受此组合疗法的NSCLC患者总缓解率（ORR）可达40.4%！详细数据公布于2022年第37届癌症免疫治疗学会年会（SITC）当中。
肺癌是最常见的癌症类型之一，也是癌症死亡的主要原因。仅在2020年，全球死于肺癌的人数已超过170万人。肺癌的病理分型可大致分为NSCLC和小细胞肺癌（SCLC）两大类，其中NSCLC是最高发的肺癌分型，约占肺癌病例80%-85%。大部分非小细胞肺癌患者在确诊时已是晚期。
LAG-3蛋白能够调控T淋巴细胞和抗原呈递细胞（APCs）的信号通路，在适应性免疫反应中起到重要作用。可溶性LAG-3通过与APC表面的主要组织相容性复合体II（MHC II）相结合，能够激活APCs，这会导致细胞毒性CD8阳性T细胞数量的增加和激活。通过这一机制，可溶性LAG-3蛋白能够增强对癌症抗原的免疫反应。已有研究显示，将抗LAG-3抗体与抗PD-1抗体联用，可能达到协同激活T细胞的效果。
▲Efti药理机制（图片来源：Immutep官网）
Efti是一种可溶性LAG-3融合蛋白，为潜在“first-in-class”抗原呈递细胞激动剂。它利用LAG-3可以与树突状细胞、单核细胞、巨噬细胞等抗原呈递细胞结合的特性，导致抗肿瘤细胞的扩增，以及将抗原呈递给适应性免疫系统，激发CD4阳性和CD8阳性T细胞的增殖。今年10月，美国FDA授予efti快速通道资格，与抗Keytruda联用，一线治疗非小细胞肺癌（NSCLC）。
▲Efti总缓解率数据（图片来源：参考资料[1]）
这次所公布的TACTI-002试验，是一项两阶段、开放标签、单臂的多中心临床2期试验，共募集了114位NSCLC患者，接受efti与Keytruda组合作为一线疗法进行治疗。分析显示，在数据截止日2022年7月1日为止，试验主要终点——所有患者的ORR，达到40.4%。若对根据患者肿瘤PD-L1表达水平的肿瘤比率评分（TPS）进行分类，在那些TPS分别为≥1%、1-49%、≥50%与<1%的患者中，其ORR分别为48.3%、44.7%、55.0%与31.3%。此外，尽管试验中有约75%的患者其PD-L1的TPS <50%，此试验仍达成中位无进展生存期（PFS）与疾病控制率（DCR）两项次要终点。总体病患的中位PFS为6.6个月，而在那些PD-L1 TPS ≥1%患者群的中位PFS则为9.3个月。在所有TPS≥1%病患中，其DCR达到79.3%。与过去PD-1抗体与化疗组合疗法相比，试验内患者的中位缓解持续时间（DoR）也得到改善，达到21.6个月。此外，患者血清内干扰素γ（IFN-ƴ）与CXC趋化因子10（CXCL10）也显著地上升，此二项指标是人体内产生系统性TH1应答免疫反应的生物标志，这显示efti可有效刺激患者体内的免疫系统。
▲Efti缓解持续时间临床数据（图片来源：参考资料[1]）
此组合疗法亦展现良好的耐受性，没有发现新的安全性问题。
Immutep的首席执行官Marc Voigt先生评论道：“我们很高兴看到患者数据又更进步，我们持续相信efti独特的机制具有为癌症患者带来益处的重要潜力。这包含那些肿瘤PD-L1表达量低于50%的患者，此患者亚群占了NSCLC总体患者的大部分。基于这些积极数据，我们将持续推动此药物与PD-1抗体组合疗法作为NSCLC一线治疗的后期临床开发。”
参考资料：
[1] Immutep Announces Compelling Clinical Results from Phase II Trial Utilizing its First-in-Class Soluble LAG-3 Protein, Eftilagimod Alpha, in 1st Line NSCLC at SITC 2022 Annual Meeting. Retrieved November 10, 2022 from 网页链接
@药明康德 内容团队报道
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