今日，GSK公司宣布，其与Ionis联合开发的在研慢性乙肝疗法bepirovirsen，在2b期临床试验中获得积极结果。这一反义寡核苷酸（ASO）疗法作为单药或者与核苷/核苷酸类似物（NA）联用，在慢性乙肝患者中持久清除乙肝表面抗原（HBsAg）和乙肝病毒DNA。大约10%的患者在停止治疗后24周时，体内仍然检测不到HBsAg和乙肝病毒DNA。新闻稿指出，这些结果提供了bepirovirsen作为单药疗法或与NA联用，达成功能性治愈的早期信号。
乙肝是由于乙肝病毒感染引起的肝脏疾病，影响全球将近3亿人的生活。目前的疗法很难完全根治乙肝，慢性乙肝可能会进一步恶化，发展成肝硬化以及肝癌等疾病。目前，“功能性治愈”是乙肝治疗的一大重点方向。这指的是虽然我们无法彻底将病毒清除出人体外，但通过治疗，可以将其限制在非常低的水平，低到在血液中都无法被检测出的地步。研究人员们也期望在如此低的水平之下，乙肝患者依靠自身的免疫力就能控制病情，而无需继续接受药物的治疗。
本次带来可喜结果的bepirovirsen是一种反义寡核苷酸疗法，它通过与乙肝病毒的RNA精准匹配，招募肝细胞中的酶摧毁来自病毒的RNA，从而中止乙肝病毒的复制和病毒蛋白的产生。此外，这种药物还能进一步刺激人体免疫系统，协助其消灭血液中的乙肝病毒。换句话说，bepirovirsen可以双管齐下，一方面抑制乙肝病毒的复制，一方面促进免疫系统对乙肝病毒的攻击，减少乙肝慢性感染。该疗法最初由Ionis Pharmaceuticals发现，并在2019年通过协议，转为由GSK与Ionis共同开发。
在这项2b期临床试验中，总计457名慢性乙肝患者接受了不同剂量的bepirovirsen的治疗，他们中大约一半同时在接受NA治疗，另一半没有接受NA治疗。此前发布的中期结果显示，接受300毫克bepirovirsen治疗24周之后，大约有26~29%的患者的乙肝表面抗原和乙肝病毒DNA水平都低于可检测的最低水平（Lower Limit of Quantification）。
功能性治愈的目标是在停药之后，患者的免疫系统能够成功控制病毒的复制和病毒蛋白的产生。因此这项研究中的患者在接受治疗24周后停药，并且随后接受了为期24周的随访观察。试验结果显示，停药24周后，曾经接受300毫克bepirovirsen治疗24周的患者中，9~10%的患者仍然维持乙肝表面抗原和乙肝病毒DNA水平检测不到的状态。这项研究的详细结果已经发布在著名医学期刊《新英格兰医学杂志》上。
▲这一2b期临床试验患者在停药24周后的试验结果（图片来源：参考资料[3]）
进一步分析发现，在这些停药24周仍然维持乙肝表面抗原和乙肝病毒DNA水平检测不到的患者中，一半患者能够产生抗乙肝蛋白抗体，显示患者的免疫系统被激活。
这项临床研究的主要研究员，香港大学的Man-Fung Yuen教授表示：“慢性乙肝非常难治疗。这一研究的数据为全球上百万慢性乙肝患者提供了一个潜在功能性治愈的机会。”
GSK仍将继续对患者进行随访，同时探索在bepirovirsen治疗结束后开始长效干扰素治疗能否延长功能性治愈的可能。同时，bepirovirsen的3期临床试验将在明年上半年开始。
近年来，多种治疗乙肝的新模式在临床试验中不断取得进展，日前，Vir Biotechnology公司的RNAi疗法与长效干扰素联用，在抑制乙肝表面抗原方面表现出显著的长期疗效。该公司的中和抗体和RNAi疗法构成的组合也在临床试验中表现出积极的结果。期待这些创新治疗模式最终达到无需终身治疗，维持持久疗效的目标，变革乙肝治疗的范式。
参考资料： [1] Positive data for bepirovirsen from B-Clear phase IIb trial presented at American Association for the Study of Liver Diseases’ Meeting with simultaneous publication in the New England Journal of Medicine. Retrieved November 8, 2022, from 网页链接 [2] GSK presents promising new data for bepirovirsen, an investigational treatment for chronic hepatitis B. Retrieved November 8, 2022, from 网页链接 [3] Yuen et al., (2022). Efficacy and Safety of Bepirovirsen in Chronic Hepatitis B Infection. NEJM, DOI: 10.1056/NEJMoa2210027
@药明康德 内容团队报道
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