腾盛博药HBV管线药物小结

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腾盛博药($腾盛博药-B(02137)$)对其HBV管线相当重视,为其设置了超一半的研发资金预算。腾盛博药HBV管线一共有三种药物,分别是BRII-835(VIR-2218),BRII-877(VIR-3434)和BRII-179(VBI-2601),目前均处于Ⅱ期临床中。

1. BRII-835

BRII-835是RNAi类药物(包括siRNA和ASO),这类HBV药物全球药企都在同步研发,其作用机理容易理解:在肝细胞内与HBV表达的mRNA结合并使其失活无法表达HBsAg。目前进展和表现最好的是葛兰素史克的GSK-836(GSK3228836,Bepirovirsen)。

BRII-835来自于VIR,是一种siRNA药物,皮下注射。从目前披露的临床数据来看,BRII-835能够快速降低HBV表面抗原(HBsAg),但反弹也很快。主要试验设置为每四周注射一次,注射2次或者6次,6次剂量效果更为持久。BRII-835 单药在已公布的试验中均未出现HBsAg清除,即功能性治愈。仅在搭配现有药物干扰素(PEG-IFN)使用的分组获得1/13的HBsAg清除比例,与单独使用干扰素效果相当。

该结果与同期的GSK-836临床效果相去甚远:在公布的Ⅱb期数据中,GSK-836单药在24周内获得了29%的HBsAg清除比例,无论受试者是否曾使用核苷类(NAs)药物。

上图为BRII-835的公开的一次临床试验记录,比较了BRII-835单药,搭配干扰素以及两者贯序使用的效果。上图数据表明BRII-835具有降低HBsAg的效果并且搭配干扰素时效果更为明显。试验没有对比干扰素单药的效果,无法证明BRII-835的效果强于干扰素。

GSK-836是一种ASO药物,同为皮下注射,但由于ASO药物易降解,需要每周注射一次,BRII-835只需四周注射一次。另外,ASO制药成本明显高于siRNA。这两点是BRII-835的优势,但疗效始终是第一位的。

关于HBV功能性治愈,研究人员的共识是目前最有希望的是组合疗法。其中,RNAi 类药物是组合疗法的基石,药企在围绕其进一步开发辅助性药物。


2. BRII-877

一种单克隆抗体,同样来自于VIR,用于中和体内已有的HBsAg,定位是HBV功能性治愈的辅助性药物。目前公开的试验均为单剂量试验。

上图表明,BRII-877 可使HBsAg剂量依赖性降低,下降幅度和速度都比较理想。但同样,停药后快速反弹。

BRII-877 和BRII-835 组合用药的临床试验正在进行中。


3. BRII-179

一种治疗性疫苗,与VBI合作开发,用于刺激免疫系统重建对HBsAg的免疫反应。该药暂无公开的临床试验数据,与BRII-835的组合用药在进行中。目前信息:VBI的基于相同原理的Sci-B-Vac疫苗使得3名低HBsAg患者全部获得功能性治愈。


总结:对于目前腾盛博药在HBV功能性治愈上的管线布局,单药目前来看希望不大,BRII-835的Ⅱ期数据大幅落后于GSK-836。目前的希望是组合疗法,不过这需要等待更多的相关临床数据。

全部讨论

2022-10-15 09:49

楼主这贴有技术含量,做研究真的花时间了,多谢分享。有点可惜信息没标注时间、出处。关于楼主对BRII-835(VIR-2218)结果的解读,有两点请教:

1. “试验没有对比干扰素单药的效果,无法证明BRII-835的效果强于干扰素”。
请教疑点:楼主给出的配图中Cohort1(Co1)是VIR2218单药,Cohort2(Co2)是12周开始注射干扰素联合用药。假如VIR-2218无效,那么Co1就应该是“自然发展浓度变化”(相当于安慰剂对照组了)。如果干扰素单药产生显著疗效,Co2从12周开始用干扰素,浓度变化曲线在后面的12周期间怎么也应该出现Co2相对于Co1的明显优化拐点(Co1都等同于安慰剂了,没有相对优化,岂不是干扰素单药也无效?),然而并没有看到这样的优化区别。所以,这个图虽然没有对比干扰素单药效果,其实Co1和Co2的对比,已经可以说明VIR2218单药优于干扰素单药。

2. “仅在搭配现有药物干扰素(PEG-IFN)使用的分组获得1/13的HBsAg清除比例,与单独使用干扰素效果相当”不知道1/13,是按什么时点、如何计算的?
请教疑点:2021年6月,欧洲肝脏协会(EASL)大会的展板PO-824详细说明了VIR-2218联合PEG-IFN的II期临床试验设置和初步结果。入组病人数据(配图,倒数第三行)显示,入组时三组病人的HBsAg log10 IU/mL 中位数值位分别为3.44/3.20/3.27,楼主提供的配图显示,第24周,Co3有7人的HBsAg log10 IU/mL 降低浓度中位数值达到一个位于-2.5~-3.0之间的数值(看不清图具体位置,方便起见就算-2.75吧)。根据“中位数”的定义,7人排列第四的人浓度降低效果为-2.75,而另有3人的浓度降低效果优于-2.75。假设实验入组的病人初始数据不会相差太多,那么Co3入组的18人中有4人HBsAg log10 IU/mL浓度指数降低幅度优于或等于79.9%(2.75/3.44)。由于不知道“清除比例”的定义,无法直接比较,但浓度指数降低8成即使不算治愈至少也应该算显著疗效了?4/18=22.2%。24周打6针,1/5比例获得显著疗效,还可以吧?
【1 log10 IU/ml = 10 IU/ml; 所以 pre = 10^3.44 IU/ml,假设HBsAg log10 IU/mL浓度指数从3.44降低2.75,3.44-2.75=0.69,则降低后的浓度为post = 10^0.69 IU/ml,这两个浓度比值:post = 0.1778%pre。所以指数指标的数值降幅是80%,但转化为每毫升个数的浓度降幅是99.8%,不知道是不是这么理解。】


没有时间去搜索其他几个管线的细节信息和数据进行对比印证。但是单就VIR-2218的实验结果来说,楼主的解读是不是过于悲观了?

补充一句,我持股利益相关。持这种股票确实累,天天担惊受怕,大周六起来不吃早饭搜索公开信息、分析辨别、码字,还得背浮亏,一言难尽...

2022-10-15 10:28

gsk也反弹,效果也没想象的好,835有一个好处就是用药后抗原降低飞快,联合用药会获得比较好的效果。就看谁先出来

2022-10-15 07:21

客观的总结