$凯莱英(SZ002821)$ FDA近年检查出哪些大问题？483、警告信和备忘录
原创 识林 识林 2022-08-17 07:00 发表于北京虽然FDA的检查活动在新冠肺炎疫情期间受到影响，但在过去一年半里有几个值得关注的通报。通报范围涵盖警告信、483表，以及被广泛公开的FDA关于紧急疫苗生产质量问题的备忘录。
像Teva Pharmaceutical这样的仿制药巨头以及像Catalent这样的合同生产商均被列入了FDA名单，这是2021年1月至2022年7月间最重要的FDA报告。对一些公司来说，这些通报代表了生产形式上的罕见缺陷，而对印度的Aurobindo等其他一些公司来说，则记录了多次生产违规行为。
以下是八份重要的FDA通报，文中已附上识林收录的相关483和警告信等小程序链接，点击可阅读原文。
Lonza
很少有违反GMP的行为妨碍了创新药的及时批准，更不用说是大型制药公司了。但就Bristol Myers Squibb的CAR-T疗法Breyanzi而言，483表不仅阻碍了FDA的批准，还让投资者们损失了64亿美元。
作为BMS与Celgene的740亿美元收购协议的一部分，Breyanzi在2020年底前获批是与“或有价值权”（CVR）支付相关的三个条件之一。但是，该药最终于2022年2月才获批，使得CVR一文不值。按每份9美元计，这些CVR的总价值一度约为64亿美元。
起初，由于FDA的优先审评，Breyanzi有望在2020年8月获得淋巴瘤批准。但是，FDA将其决定推迟了三个月，以审查BMS提交的额外信息，然后由于新冠疫情旅行限制再次推迟了批准。
2020年12月，FDA确实设法检查了CDMO巨头Lonza位于德克萨斯州的工厂，该工厂将为Breyanzi生产病毒载体。投资者后来发现FDA工作人员在12月10日用四项483表观察项结束了检查。
FDA检查员指责Lonza工厂未适当分隔存储区域以防止可能的物料和产品混淆。工厂工人也被指控在放行某些原料用于生产之前未能对其进行核实。也未始终遵守一些其他书面规程。此外，FDA检查员还发现了一个无菌操作控制不足的情况。
BMS后来表示，已和Lonza在8天内对这些观察项做出回应，并“迅速回应”了信息请求。但这显然没能让FDA在2020年底之前对其进行审批。
CVR持有人于2021年年中起诉BMS，指控这家纽约制药公司在Breyanzi的申请中拖延时间以免支付64亿美元。一位保密证人将申请增补的必要性（将FDA的目标行动日期延长了三个月）称为“重大错误”。诉讼中的其他证人称，BMS也知道Lonza工厂存在问题，但却没有采取必要的措施来准备检查。
Emergent BioSolutions
尽管从本质上讲，这并不属于警告信，但FDA关于Emergent BioSolutions的新冠疫苗生产不足的备忘录是近期最严厉的监管批评之一。
与美国政府有着广泛工作关系的Emergent在2020年迅速加入了抗击新冠的热潮，与美国卫生与公众服务部的生物医学高级研究与开发管理局达成了一项6.28亿美元的协议，在2021年前生产数百万剂新冠疫苗。同样，在2020年，Emergent与Johnson & Johnson、AstraZeneca以及Novavax等公司签署了特定于公司的疫苗生产协议。
然而，去年3月，当《纽约时报》爆料Emergent巴尔的摩生产工厂的生产缺陷已迫使Emergent丢弃了一批1500万剂Johnson & Johnson的预防性药物时，情况发生了变化。
在Emergent被广泛报道的交叉污染问题之后，FDA对Emergent的巴尔的摩工厂进行了数周的检查。FDA最终批准放行了一些剂量，但数千万剂量被丢进了垃圾堆。
根据FDA的一份公开备忘录，以下是生产出现问题的原因：早在2021年3月上旬，超标检测结果就表明一个被称为GMP 8的初始原料药批次有问题。这最终导致Emergent和J&J丢弃了最初的1500万剂。
在那次超标检测之后，J&J进行了更多检测，发现AstraZeneca的疫苗受到污染，该疫苗当时也在Emergent的工厂进行生产。
污染恐慌使FDA调查人员于2021年4月重新检查了Emergent的工厂，当时，他们发现影响GMP 8的生产和废物流问题延伸到了其它四个原料药批次。
在注意到其他四个原料药批次存在问题后，FDA要求J&J和Emergent再丢弃了6000万剂疫苗。
FDA在去年的备忘录中表示，对于FDA准许放行的两个原料药批次——GMP 2和GMP 4，Emergent的巴尔的摩工厂在生产过程中仍未完全合规。
与此同时，事实证明，这个问题比预期的还要严重，美国众议院冠状病毒危机特别小组委员会5月份报告说，Emergent实际上被迫丢弃了相当于近4亿剂疫苗的材料。
Lupin
Lupin于2015年以8.8亿美元收购了仿制药生产商Gavis，在美国建立了生产基地。但作为这家印度制药公司在美国唯一的商业化生产基地，位于新泽西州索美塞特县的工厂在FDA的监管下也出现了不少生产问题。
2020年11月，由于疫情相关的延误，FDA在长时间检查后向Lupin工厂发出了一份长达38页的483表。四名FDA检查员共提出13项观察项。
2021年6月，FDA在收到Lupin的回复后，将监管限制升级为警告信。
FDA工作人员在原始的483表中列出了一份详细清单，其中显示该工厂的设备和器具未得到妥善清洁。在一些情况下，检查员在标有“已清洁”的设备中或工艺室的天花板上发现粉末残留物。
FDA发现，工厂工作人员也未能及时调查超标事件。在一个案例中，直到大约一年后才启动调查，调查本身存在多个缺陷。
比较突出的其它问题，还包括未能建立分析检验方法的准确度和灵敏度、质量部门缺乏监督、产品转移到新厂房后验证方案不充分以及防止交叉污染或产品混淆等方面的缺陷。
在2021年1月的一次投资者电话会议中，Lupin的总经理Nilesh Gupta表示，与其在印度果阿和塔拉普尔的其它工厂相比，Lupin正在索美塞特县工厂实施“更深层次的转型”。但至少在6月的警告信中，FDA仍然强调了Lupin的整改回复中的几个弱点。
例如，FDA认为，Lupin仍然无法防止工厂之间产品转移过程中的交叉污染，因为其计划中没有包括一项必要的清洁程序。FDA还认为，Lupin“没有适当的持续监控工艺控制的计划，无法确保稳定的生产操作和始终如一的药品质量”。
几周前，也就是7月份，Lupin表示，FDA对索美塞特县工厂进行了另一次检查，并将其归类为自愿行动，这意味着尽管存在一些小问题，但FDA不打算采取任何监管行动。
在过去的几个月里，Lupin的果阿工厂也克服了FDA的限制，并获得了自愿行动指示。但塔拉普尔原料药工厂在4月份也领到483表。
Teva Pharmaceutical
Teva位于加利福尼亚州尔湾市的无菌注射剂工厂十多年来一直原地踏步。去年发现的泄漏和霉菌最终导致工厂倒闭（至少为暂时性倒闭）。现在，由于工厂在大规模药品召回之后闲置，一个行业联盟警告说，可能会出现严重的癌症和糖尿病药物短缺。
早在2021年10月，Teva就告诉彭博社，在审查同年7月FDA检查中发现的生产问题时，就已暂时封存了其长期存在问题的尔湾注射剂工厂。Teva没有说明该工厂何时或是否会重启生产，也没有立即回复美国媒体Fierce Pharma的更新请求。
据媒体报道，针对尔湾工厂的缺陷，FDA发出了483表，导致了250万瓶用于治疗癌症、关节炎和精神分裂症的Teva药品，以及插管过程中使用的肌肉松弛剂的召回有关。新近公布的药品短缺联盟在5月份警告说，在工厂关闭之后，24种仿制注射剂可能会成为短缺的牺牲品。
具体来说，FDA担心这些注射剂可能已经被霉菌污染了。根据彭博社去年夏天通过《信息自由法案》要求获得的检查文件，FDA调查人员认为Teva未能修复几个月前发现的水管道损坏问题。彭博社表示，这可能会导致工厂墙壁上长出霉菌。
更重要的是，Teva未能维护适当的规程以防止工厂工人传播霉菌和细菌。FDA检查员注意到，工厂工人换上工作服的房间里的长椅明显是用过的，很脏，Teva没有将卫生规程落实到位。
FDA还表示，工厂工人在外出倒垃圾或上厕所时会穿着工作服，重新进入厂房时不会更换新工作服。
去年的检查并不是FDA第一次对Teva的尔湾工厂提出问题。早在2009年，Teva在麻醉剂丙泊酚被大量召回后，尔湾工厂再次自愿关闭。当时FDA发现原料检验、批次不合格调查、设备清洁、消毒和记录保存等问题。
Revance
去年10月，AbbVie的子公司Allergan起诉Revance专利侵权时，此举被认为是试图推迟其皱纹修复剂Botox的竞争性治疗的上市。
不到两周后，AbbVie发现FDA向Revance发出了483表，指出其在daxibotulinumtoxinA生产方面的问题。
FDA指出总部位于田纳西州纳什维尔的Revance采用的生产工艺与其在其许可申请中提出的工艺不同。Revance的日本合同生产商Ajinomoto也使用了不同于其申请中指定的生产工厂。此外，Revance还因质量控制和记录保存问题而受到指控。
这不是Revance首次面临这种备受期待的治疗延误。比Botox更持久，可以持续6个月的Daxi于2020年11月首次获批，但由于疫情相关的旅行限制，FDA不得不推迟该日期。
Revance首席执行官Mark Foley当时表示：“我们很幸运能在美国工厂内的一个地点生产产品。一旦恢复旅行，与国际生产地点相比，我们应该有优势”。
去年10月，当483表和AbbVie诉讼案曝光时，Revance的股价从27.30美元跌至13.81美元，并且尚未反弹。
Revance如此急于上市Botox，因为Botox作为一种美容治疗，去年创造了22.3亿美元的收入，比2020年增加了52％，这对Revance来说意义非凡。除了皱纹，Daxi还可用于治疗上肢痉挛。
在治疗方面，作为治疗偏头痛、颈部疼痛、磨牙症以及其他一些病症的药物，Botox额外盈利了24.5亿美元。
三个月前，Revance宣布新的FDA批准目标日期为9月8日。这取决于对生产场所的重新检查。
同样有待解决的还有AbbVie的诉讼案，指控其侵犯了5项专利。AbbVie正在寻求潜在的专利使用费和利润损失的损害赔偿。
Catalent
在其迅速崛起的过程中，关于肥胖症药物Wegovy的报告基本上都是积极正面的。患者都很乐意尝试。医生们正在排队开具处方。Novo Nordisk也急于上市。
然而，出现了一些问题。最受关注的混乱发生在去年年底，合同生产商Catalent因布鲁塞尔的一家注射器灌装工厂的生产错误而停止提供注射剂。
在2021年10月的检查中，FDA调查人员发现Catalent未能解决批次差异问题，并对工厂进行了七项检查。在483表通知中，监管机构列举了空气过滤系统存在缺陷、洁净室中细菌生长“惊人”、设备维护不合格以及制定生产和工艺控制书面规程方面存在问题。【识林小程序，阅读原文】
去年12月，Novo警告称Wegovy存在供应问题，但没有说明应由哪个合同制造商负责。一个月后，Jefferies分析师David Windley在一份投资者报告中提到Catalent，表示其位于布鲁塞尔的工厂在过去10年里收到了十几份483表，但这是首次导致供应中断。
FDA于2017年首次标记了最新的483表中的一些观察项。但Windley写道，从2020年开始的整改工作被证明是不充分的。根据Catalent的数据，这个占地265,287平方英尺的大型工厂每年生产1.75亿个单位。
在2月份的季度财报电话会议上，Novo表示正在与Catalent合作解决这些问题，并且仍然对其合作伙伴充满信心。与此同时，Novo表示正在重新调整其内部和外部生产资源，以满足对Wegovy的需求，同时暂停其销售和营销工作，并预计在2022年下半年恢复。
尽管Novo报告了Wegovy及其前身Saxenda的收入，但很明显，由于公司的调整，Wegovy的销售额已经恢复。两款产品在2021年第三季度的销售额为3.5亿美元，2021年第四季度为3.58亿美元，今年第一季度为4.82亿美元。Novo将于8月初公布第二季度业绩。
Aurobindo
陷入困境的Aurobindo公司在新年伊始就收到一封警告信，详细说明了对不合格活性药物成分批次的不当调查。
到了5月，该公司又收到了483表。
事实上，一月份的警告信提到了2019年监管会议上讨论的现行GMP的类似偏差。基于屡次未纠正的缺陷，FDA强烈建议聘请一名顾问来协助公司，以使工厂达标。
这封警告信是在2021年8月对Aurobindo位于印度海得拉巴的特伦甘纳工厂进行检查之后发出的。FDA指出Aurobindo“对活性药物成分的现行GMP（CGMP）的重大偏差”。
据FDA称，Aurobindo未能评估变更对API以及药物中间体质量的影响。FDA还表示，Aurobindo未能充分调查检测结果的差异。一些不合格的检测结果在“没有科学依据的情况下”无效。
另一方面，5月483表列举了六个观察项。当时，Aurobindo表示计划在规定的时限内回复FDA，但并未透露时间。
Indiana Chem-Port
公司虽小，生产工厂问题却很大。在2021年8月FDA检查印度制药商Indiana Chem-Port的古吉拉特邦工厂后，于2月发出了一封警告信（含五项观察项）。
自从FDA要求纠正偏差并计划对一系列违规行为进行整改以来，Indiana Chem-Port一直保持沉默。检查导致FDA认定该工厂生产的所有药品为错标，因为Chem-Port没有提交工厂的正确注册要求。
FDA表示，Indiana Chem-Port未能确保与API接触的设备表面不会影响API的质量。在标示为清洁的设备的产品接触表面上发现有“锈样残留物”。在某些桨上使用胶带，以“防止螺杆产生的黑色物质污染API”。警告信指出，该工厂缺乏生产和质量控制实验室设备确认的规程，因此目前是在不合格的设备上检测和生产API。
此外，FDA无法确定Chem-Port的工艺可以重复生产符合质量标准的API。Indiana Chem-Port未能验证其未公开的API的生产工艺。不仅如此，警告信中还表示，Indiana Chem-Port在没有论证或变更控制的情况下对其生产工艺进行了一些变更。
清洁规程存在重大问题，因为Indiana Chem-Port未能充分验证设备清洁及其用于API生产放行的书面规程。Indiana Chem-Port的验证主计划要求有书面规程。
不仅如此，Indiana Chem-Port也没有设计一个可记录的和持续的稳定性检验计划。这计划原本用于监测API的稳定性特征，结果将用于确认适当的储存条件以及复检和设定有效期。调查人员注意到，2016年生产的一批产品存放在湿度未控制的留样室。Indiana Chem-Port继续根据批次进行复检，并销毁与该批次相关的记录，该批次当时仍在美国销售。
最后，质量部门未能确保适当的文件记录规程。值得注意的是，在批生产日志中发现了撕页。此外，签名和部分完成的批记录中缺少必要的“受控副本”印章。$药明康德(SH603259)$ $药明生物(02269)$