研究长春高新的时候，不可避免要接触以金赛药业为首的四驾马车。其中营收排序第二的就是持股41.54%的疫苗公司——百克生物。
百克生物在售的疫苗分别有水痘减毒活疫苗、冻干鼻喷流感减毒活疫苗和人用狂犬病疫苗(Vero细胞)，还有一款近期刚获批的带状疱疹减毒活疫苗。
作为第一款国产带状疱疹疫苗，虽有国产替代概念但资本市场似乎并不买账。隔天百克生物收跌5%，后一日又继续下跌3%左右。
为什么会这样呢？我想，可能是因为这款带状疱疹疫苗真的前途未卜吧。
#1.带状疱疹
带状疱疹是由水痘-带状疱疹病毒引起的急性感染性皮肤病。这种病毒是引起水痘的元凶，对此病毒无免疫力的儿童被感染后发生水痘，部分患者被感染后成为带病毒者而不发生症状。
当你从水痘中恢复后，病毒会进入你的神经系统并潜伏数年。最终，它可能会重新激活，并沿着神经通路传到皮肤产生的带状疱疹，因此任何患过水痘的人都可能患带状疱疹。
所有年龄的人群都有可能会得带状疱疹，统计数据显示在50岁及以上的人群中感染过水痘带状疱疹病毒的比率超过99%，且随着年龄增长发病风险升高、病情更严重。据估计，大约三分之一的人在一生中会患带状疱疹。
带状疱疹的具体发病原因目前尚不清楚，但可能和免疫力下降有关。它容易在老年人、女性、50岁以上、免疫力低下或缺陷、近期过度疲劳的人身上“作威作福”，而且得过带状疱疹之后并不能终身免疫，会面临复发风险。
由于病毒具有亲神经性，感染后可长期潜伏于脊髓神经后根神经节的神经元内。当抵抗力低下或劳累、感染、感冒时，病毒可再次生长繁殖，并沿神经纤维移至皮肤，使受侵犯的神经和皮肤产生强烈的炎症。
带状疱疹通常表现为一种出现在身体单侧并伴随疼痛、瘙痒的皮疹，并可持续两到四周。疼痛通常被描述为灼烧、电击或刀刺样的痛感。
即使皮疹消失，患者也可能经历带状疱疹后神经痛(PHN)， 疼痛最高达十级且持续至少三个月到数年，严重影响患者正常工作和生活。PHN是带状疱疹最常见的并发症，发生在高达30%的带状疱疹病例中。
全国七普数据显示我国60岁及以上人口有2.6亿人，其中65岁及以上人口2亿人，我国老年人口规模庞大且老龄化进程明显加快。
弗若斯特沙利文报告显示，中国50岁及以上人群的带状疱疹新病例从2015年的250万例增加到2021年的390万例，复合年增长率为7.8%，预计2025年增加到490万例，2030年预计将达到600万例。
近年到门诊就诊带疱的患者也在变多，美国流行病学数据显示，感染新冠后带疱的发病率增长了15%。
《中华医学杂志》发表的《带状疱疹疫苗预防接种专家共识》指出，现今带状疱疹的治疗多以抗病毒及对症治疗为主，包括抗病毒、镇痛、糖皮质激素等，但对带状疱疹后神经痛的疗效有限。
由于缺乏特效药，所以注射带状疱疹疫苗，提高易感人群的抵抗力，是预防带状疱疹发病有效的措施。
#2.疫苗竞品
那有什么疫苗可供选择呢？
在百克获批之前，全球范围内共有两款带状疱疹疫苗上市，分别为MSD默克公司的Zostavax以及GSK葛兰素史克的Shingrix，分别代表两种技术路线。（SK化工那款仅在韩国上市的SkyZoster不考虑）
//Zostavax
Zostavax由默沙东研制并于2006年5月获FDA批准上市，是第一种常规推荐给老年人的带状疱疹减毒活疫苗。
通过查阅研究数据，在两项大型临床试验(ZEST和SPS)中，与安慰剂相比Zostavax显著降低了发生带状疱疹的风险。
美国综合医疗系统数据库中进行的一项前瞻性观察性队列研究的中期分析在1355720名(包括接受Zostavax治疗的392677人)50岁以上的受试者中评估对HZ和PHN的疫苗有效性(VE)。
Zostavax在预防PHN方面的好处部分可以归因于疫苗在预防HZ方面的效果。由于这是一种灭活疫苗，通常在上臂注射一次即可，目前已被证明能在大约五年内提供保护。
但60岁之前不推荐使用Zostavax，而在60岁及以上人群的平均有效性也仅为51.3%。由于预防有效性低且市场竞争力疲弱，该款疫苗现已停产。
//Shingrix
Shingrix（商品名：欣安立适）是由GSK研发并于2017年10月获FDA批准上市的重磅疫苗产品，为基因重组亚单位疫苗。这是一种由病毒成分制成的非活疫苗，分两次给药，两次给药间隔两到六个月。
该疫苗由抗原糖蛋白E(gE)和AS01B佐剂系统两部分组成，其中gE是水痘-带状疱疹病毒表面表达最丰富的糖蛋白，在带状疱疹发病期高表达于皮损处和神经节内，能诱导体液与细胞免疫，佐剂则是帮助重组蛋白疫苗增加免疫原性的物质。
葛兰素史克在Shingrix中使用的是自主研发的AS01B新佐剂，由MPL（单磷酰脂A）、脂质体和皂苷QS-21三部分组成。其中，MPL可增强体液与细胞免疫反应，脂质体将抗原等包封/嵌入其膜中充当传递载体，皂苷QS-21则通过刺激1型辅助T细胞与细胞毒性T淋巴细胞活性，增强佐剂活性。
换句话讲，Shingrix凭借重组蛋白的技术路线，配以新佐剂，二者形成了1+1＞2的效果，这也让后来者很难逾越。
根据GSK官网，其在2022年10月发布消息称，ZOSTER-049扩展研究收获积极中期结果：Shingrix可为50岁及以上成人提供至少10年的带状疱疹保护效应。（临床医生建议7年后再次接种）
根据上述试验，在大约四年的随访期内，50岁及以上的成年人的疫苗有效性为97.2%，70岁及以上成人的疫苗有效率为91.3%。
在欧盟，Shingrix已于2020年8月获得批准，用于18岁或以上带状疱疹风险增加的成人，预防带状疱疹和带状疱疹后神经痛（PHN）。
//疫苗对比
与安慰剂相比，默克公司的Zostavax在50至59岁的人群中显著降低了69.8%产生带状疱疹的风险，在60岁及以上的受试者中总体降低了51％。
但是在年龄较大、感染风险较高的80岁以上年龄组的患者中，Zostavax预防带状疱疹有效率为18％，而Shingrix预防的有效率为89.1％。
由于疗效更好，美国疾病预防控制中心（CDC）免疫实践咨询委员会（ACIP）现在建议使用Shingrix疫苗而非Zostavax疫苗，并建议过去曾接受过Zostavax疫苗的人应接种Shingrix疫苗，以更好地预防带状疱疹。
作为Zostavax的首选替代品，Shingrix被批准用于50岁及以上的人。据我了解，该疫苗在美国都是订单预约制，美国价格约100美元一针，每人份200美元。（价格约为中国区售价四成）
在仅有Shingrix没有Zostavax的中国，Shingrix在大多数城市社区卫生中心价格大约是1600元/支，一共需要注射两针，总价格3200元。
而在仅有仅有Zostavax上市没有Shingrix的马来西亚，2020年私立医院的Zostavax价格在600马币左右，按照当下汇率约为950人民币，仅需注射一针。
因为Shingrix是重组的非活疫苗，而Zostavax是活的减毒疫苗，免疫力低下的患者通常不建议使用活病毒疫苗。据报道，注射Zostavax的患者中约有40％因注射而感到疼痛，而Shingrix则为78％。
根据我在社媒上的观察和部分读者反馈，几乎所有人在接种Shingrix后都会产生较严重的不良反应（某调研纪要给出的比例是99%），如浑身难受、无力、部位酸痛、接种点红肿、发烧等等。
上述症状会持续1-5天不等，但存在个体差异。情况好的1-2天恢复，普遍是3-5天。
打第一针就会有反应，第二针反应更大一些。有些人打了反应非常大，就不打第二针了，这方面需要医生给消费者做好科普教育。当然医生也会叮嘱接种者接种前一天不许喝酒，接种后一周内不能喝酒。
#3.百克优势
//国内现状
在百克生物带状疱疹疫苗获批之前，中国只有Shingrix一款重组带状疱疹疫苗上市。
2019年，国家药品监督批准批准重组带状疱疹疫苗(Shingrix)进口注册申请，用于50岁及以上成人带状疱疹的预防，弥补了国内带状疱疹疫苗的空白。
该疫苗于2020年6月28日正式在中国上市销售，但和hpv九价疫苗类似，刚上市时供应紧张，所以上海地区私立医院价格达到了4000~5000元两针。
此前在阿里健康、京东健康等电商平台的现货价格一度达到2500元-4000元。但在阿里健康北京地区可以查询到，厂家月售卖记录最多仅有几十个。
作为目前唯一一个在国内上市的带状疱疹疫苗，供给有限的Shingrix没有想象中卖得那么火爆、企业供货不足之类，而是出现卖不动、需要靠打折来推动销售。Shingrix在2021年年中也开始降价补贴卖近效期产品，大约降价至单针1200-1400区间。
申万宏源2022年12月发布研报称，截至2022年9月底，Shingrix在国内50岁以上人群中接种率仅为0.23%。据美国CDC数据显示，2017年美国60岁以上人口带状疱疹疫苗渗透率高达34.9%，国内的接种率远低于美国和韩国等发达经济体。
2022年4月份，由中国老年保健协会等联合发起的《中国中老年常见感染性疾病预防行动倡议暨认知调研结果》显示，共有4379人参与调研，超七成中老年人认为接种带状疱疹疫苗、流感疫苗、肺炎球菌肺炎疫苗可以预防相关感染性疾病，六成多表示会去接种疫苗。但真正接种过带状疱疹疫苗、流感疫苗、肺炎球菌肺炎疫苗人数占比仅为37%。
中检院批签发的带状疱疹疫苗数据也从一个侧面反映了中国市场的渗透需求，2020年Shingrix共计签发165万剂，这相当于一些大品种疫苗一个季度的签发量；根据海通证券研报，2021年带疱疫苗的批签发量合计仅59万剂；根据交流纪要，2022年Shingrix共计签发90.5万剂；23年GSK的目标为116.8万剂，希望冲击140万剂。
国内接种疫苗的渗透速度较慢，接种率仍处在低位，主要原因有两个。
其一是定价高，中老年群体属于价格敏感型消费者，对于进口带状疱疹疫苗的两剂3200的不菲价格接受度不高。而且带状疱疹疫苗尚属于国家免疫计划外疫苗（二类疫苗），需要患者全部自费。
更为关键的是公众仍然对带状疱疹缺乏足够的了解，中老年人接种疫苗的意识和意愿不够，并不重视该病的防治，甚至部分人群根本不清楚有疫苗可接种。
在GSK的实践中，推广重心主要在全科、慢病医生的60+年龄段签约患者。50-60岁的消费者则大多是在职工作的知识分子，他们看到一些科普后会主动到接种点接种，但50岁以上的人平时到接种点很少。
到接种点更多是打HPV的三四十岁子女，在HPV消费者的教育过程中能实现带疱疫苗的教育。他们很多都有带疱的体会或经历并对价格接受度较高，因此可能会考虑提前付钱为父母买单或陪同父母一起打。
总之，50岁以上中老年人的宣传教育是漫长的过程，潜力值可以对标HPV但需要时间。不像HPV在社媒等平台做PR就可以实现教育，带疱疫苗对应年龄段不同。同时目的也不同，毕竟一个是防癌而一个是防病，优先级存在区别。
但接种率不高并不意味着市场规模不大，相反，带状疱疹疫苗市场依旧被外界看好。
有统计数据显示，这种在国内民间被叫做“缠腰龙”、“蛇盘疮”、“蛇缠腰”的感染性皮肤病，每年有近300万成年人受到影响，中国50岁及以上人群每年新发带状疱疹病例约156万。据华西证券测算，若对应5%渗透率，国内40岁以上人群带状疱疹疫苗市场空间可达300亿元以上。
据了解，当前Shingrix在岗人员跑接种点的有900多人，并计划23年扩招100人，再加上一线人员，整个销售团队会在今年破千。
销售策略方面，除了原有的主要方向全科医生、家庭医生、慢病患者管理推荐、体检、社区站点推广外，提倡打造超级标杆医院，每个销售代表打造2家，每家医院新开针大于30针/月。
//百克情况
此前百克生物在招股书中透露，其带状疱疹疫苗三期临床试验有足足2.5万人入组。
虽然百克至今没有公布过三期临床的有效性数据，但我查阅了百克生物带状疱疹减毒活疫二期临床数据，显示其安全性和免疫原性良好，具有不弱于Zostavax的有效性，以及显著高于Shingrix的安全性。
推测百克疫苗的有效率和Zostavax差不多（60%），远低于Shingrix（90%）。这是技术路线决定的，没有办法。
不过，百克也说过“从对临床重症保护看，两者（减毒 VS 重组）没有那么大差别。”
根据公告，百克生物的带状疱疹疫苗为注射剂，规格为复溶后每瓶0.5ml。每1次人用剂量为0.5ml，含水痘-带状疱疹活病毒应不低于4.3lgPFU。
该产品可用于40岁及以上成人并只需接种一剂（专家建议在4-5年期打一针加强针），而此前带状疱疹疫苗仅可用于50岁及以上人群接种。
我国疫苗法不允许疫苗超年龄段使用，因此Shingrix严格执行50岁以上接种政策。每个接种点都有接种系统，刷身份证后不到50岁无法进入系统。接种信息最终会上报到CDC的系统，接种点要付法律责任。
市场方面，带状疱疹疫苗的目标人群应该是健康的中老年人，特别是幼时得过水痘的人群而不是带状疱疹病人，因此空间上限很大。百克获批的是40岁以上人群，多了40-50岁族群，这部分人群本身消费力就很强。
从百克方面调查数据，40岁以上人群发病率在千分之12左右。基于这个量级来说，百克与GSK不是完全竞争关系，是属于互相受益的关系。双方都会在对方的市场宣传里受益，类似HPV市场共同把规模做大。
产能与价格方面，百克已经预备了每年200万人份产能，很快就可以大量生产，而且带状疱疹疫苗和水痘疫苗是可以共线生产的。
Shingrix全球一年的批签发不到两千万，美国方面50岁以上接种率在30%以上，同时还要保证欧洲的供应。因此除了推广问题外，GSK供给中国的量短期存在上限。
相较于Shingrix国内无产线全进口，短期供给有限，成本和价格高昂，而且注射副作用很大等负面因素。虽然百克的减毒活疫苗效果不如Shingrix，但是胜在定价便宜。
百克生物技术路线与默沙东的Zostavax疫苗相似，假设疫苗成本相同，Zostavax疫苗国外销售价格为100-130美元，个人预计百克疫苗最终定价预计在700-1000元区间，只打一针而且注射副作用小，价格优势和便利性能有效地解决可及性的问题。因此渗透率和市场份额都有望大幅提升，短期单品营收可达十亿级别。
产品商业化方面，疫苗的主要渠道还是接种点和专科医院。百克生物的销售团队是共用的，因为儿童苗和成人苗的渠道是基本一致的。区别在于推广和受众人群，因此在一二级城市可能会有不同的策略。
百克生物在2022年发布的投资者关系活动记录表中指出，以前的儿童疫苗主要是走渠道，并不需要太多的宣传工作，而带状疱疹疫苗为成人疫苗，需要对受种者进行引流和宣传以增加覆盖率。
百克为此制定了详细的工作计划及提供了相应的预算支持，包括数字化营销、官媒和终端宣传等等。一方面为带状疱疹做前期铺垫，另一方面提高水痘和流感的覆盖率。
今年百克的另一项重点工作是对销售团队进行升级，百克销售团队主要为推广商团队。据悉百克今年计划增加5%推广商，我注意到最近公众号@疫苗圈 也发布了《百克生物带状疱疹减毒活疫苗招商公告》，说明准备工作已在有序进行中。
百克自有销售团队大致150人左右，包括产品经理、推广商管理团队等，后期会根据整个市场情况，逐步扩大。
值得一提的是，百克的兄弟公司金赛药业在生长激素营销上一骑绝尘，而儿童生长激素和百克带疱疫苗的营销对象（即30-40岁群体）其实是重叠的。百克有金赛的经验可借鉴，母公司长春高新也有充足的动力支持。
百克获批公告称“本次带状疱疹减毒活疫苗取得药品注册证书后尚需取得产品批签发证明并完成各地准入等程序，上市销售时间具有一定的不确定性。”我关注到，百克疫苗目前已经开始在阿里健康上推广了，消费者可通过支付宝预约。
#4.展望未来
根据沃森生物年报披露，2021年全球销售量最高的十大疫苗中，GSK的重组带状疱疹疫苗Shingrix以23.7亿美元排名第九，而在2020年更是以25.7亿美元的销售收入位列第五。
据弗若斯特沙利文，2030年中国带状疱疹疫苗市场规模将达281亿元。这么大的市场，当然百克也将面临诸多挑战者。
此前国产研发中率先进入三期临床的有百克生物和长春长生，虽然长春长生也很早进入三期临床，但由于公司2018年在生产狂犬病疫苗过程中严重违反药品生产质量管理规范和国家药品标准的有关规定，被相关部门进行巨额处罚并宣告破产，此后该项目也被迫停止。
为了抵债，长春长生在2020年还在网上拍卖带状疱疹疫苗项目，起拍价约合1.57亿元，不过开拍后无人问津，没有买家接盘，数次降价至7500万后还是流拍。
目前有多家国内企业正对带状疱疹疫苗布局研发，包括减毒活疫苗路线的上海生物所和祈健生物，以及重组蛋白技术路线的瑞科生物、怡道生物/中慧元通、绿竹生物、沃森生物、迈科康生物等，其中绿竹生物已进入临床二期研发阶段。
这些在研的重组蛋白带状疱疹疫苗以瑞科生物为代表，其新佐剂重组带状疱疹疫苗REC610于22年12月获得菲律宾国家食品药品监督管理局的临床试验批准。
重组路线的关键在于佐剂，这也正是GSK成功的点。佐剂需要往细胞免疫方向研究，才能达到理想的保护力。在三期还要做有效性的临床，第一人群方面至少需要两万人；第二在时间方面，从开始准备到上交CDE至少要三年的时间。另外重组需要考虑的问题还有有效性和不良反应，需要和减毒疫苗对标。
而瑞科生物对标葛兰素史克的AS01B研发了新型佐剂，这一佐剂目前也被瑞科生物运用带状疱疹疫苗REC610的研发之上。基于对产品的自信，瑞科生物还布局了REC610与Shingrix的头对头的临床研究。若头对头PK取得优异结果，凭借国产疫苗的价格优势，REC610的将成为令Shingrix畏惧的对手。
此外，除了重组蛋白技术路线外，还有玩家布局了第三代带状疱疹疫苗的研发——带状疱疹mRNA疫苗。比如沃森生物/艾博生物、嘉晨西海。
2020年5月，沃森生物宣布联合艾博生物开发带状疱疹mRNA疫苗，双方达成协议，艾博生物主要负责带状疱疹mRNA疫苗的临床前研究等，沃森生物主要负责为带状疱疹mRNA疫苗申报IND与临床研究提供支持等。按照协议约定，在带状疱疹mRNA疫苗获批上市后，沃森生物累计支付艾博生物的研发及临床里程碑费用共计为1.1亿元。
从海外的经验来看，重组蛋白带状疱疹疫苗的效果要远远好于减毒活疫苗。
所以，如果国产重组带状疱疹疫苗也做出葛兰素史克类似或更好的效果，或是覆盖更广泛的年龄段，那将对百克生物会形成降维打击，甚至造成灭顶之灾。
留给百克生物带疱疫苗的时间，看来并不太多了。
参考资料：百克生物/沃森生物财报、华经产业、丁香医生、中新经纬、新浪医药、优适东南亚&YOU医库等。
文末声明：本文仅用于记录个人投资、学习思考，不作为任何投资建议。本人持有长春高新（未直接持有百克生物），故可能有因持股而导致的屁股决定脑袋的扭曲成分，文中不足之处，还请大家批评指正。另外，文中提及个股均具有极大的风险，切记勿当倒霉蛋。