（报告出品方：光大证券）
1、跨越时代，核酸药物打破传统药物三大困境
1.1、 何为核酸药：突破传统药物的“难以成药”、“不 可成药”与“效力不足”
核酸是 DNA 和 RNA 的总称，其中 DNA 是储存、复制和传递遗传信息的物质基 础，RNA 则在蛋白质合成中起着重要作用，二者广泛存在于动植物细胞、微生 物体内。通常，我们将以 DNA 为载体或操作对象的药物称为基因药物，以 RNA 为载体或靶向对象的药物称为核酸药物。核酸药物通常直接与致病靶 RNA 结合， 在分子水平上治愈疾病。
1）现有成药靶点大多属于蛋白质型，受自身结构制约难以成药
根据美国 FDA 批准的药物统计，截至 2017 年 1 月，目前所有成药的靶点中， 蛋白型靶点共 856 个，占比 95%以上。蛋白型靶点之所以成为药物靶点的主要 类型，是因为蛋白质的三维结构提供了药物的结合位点。然而这同时也制约了其 进一步发展，因为开发极大程度依赖于对结构的深入研究且会受到蛋白自身的结 构限制。
2）还余有大量靶点，因无法被传统药物靶向而不可成药
根据 Nature Reviews Drug Discovery 披露，迄今为止人类基因组中只有一小部 分被成功地用于药物治疗，目前约 1.5%的基因组编码蛋白质，而和疾病相关的 蛋白质只占其中的 10%~15%。同时，在人体疾病相关的致病蛋白中，超过 80% 的蛋白质不能被目前常规的小分子药物以及生物大分子制剂所靶向，属于不可成 药蛋白质靶点。
3）核酸药物打破传统药物的“难以成药性”和“不可成药性”
根据中心法则（DNA→RNA→蛋白质），RNA 是连接 DNA 与蛋白质的重要桥梁， 如果以 RNA 或 DNA 为靶点，不仅能够大幅度扩大人类基因组中用于治疗疾病的 靶点比例，还不会受自身空间结构制约（分子量小）。一方面，可以针对细胞内 的 mRNA、siRNA 等，通过基因沉默抑制靶蛋白的表达从而实现治疗疾病的目 的；另一方面，也可基于 mRNA 开发新一代疫苗及蛋白替代疗法。因此，核酸 药物有望攻克现有靶点的成药局限性，具备治疗“不可靶向”、“不可成药”疾 病的巨大潜力。
4）政策鼓励、多项技术革新助力小核酸药物进入黄金时代
政策鼓励 近年来，随着国家卫生体制改革的深入，制约医药行业创新型企业发 展的政策瓶颈被逐渐解除，国家监管体制、法律法规和产业政策的变更鼓励医药 行业尤其是创新药行业的发展。例如，《“十三五”国家战略性新兴产业发展规 划》提出要构建生物医药新体系，加快开发具有重大临床需求的创新药物和生物 制品，加快建设生物医药强国；《卫生事业发展“十二五”规划》、《医药工业 发展规划指南》、《“十三五”生物产业发展规划》等政策相继出台，明确提出 要大力开展生物技术药物创制和产业化，重点发展领域中包括核酸类药物。一系 列国家政策的出台，为核酸药物行业的发展提供了有力的保障。
1.2、 mRNA 疫苗：以新冠疫苗为起点，打开抗击传染病
与抗肿瘤的门扉 mRNA（信使 RNA）是由 DNA 的一条链作为模板转录而来的、携带遗传信息的、 能指导蛋白合成的一类单链核糖核酸。mRNA 疫苗通过将含有编码抗原蛋白的 mRNA 导入人体，跳过复制、转录等过程，直接进行翻译形成抗原，从而诱导 机体产生首次免疫应答，达到预防免疫的作用。
发展历程
1992 年，美国 Scripps 研究所的实验人员通过在大鼠脑内注射血管加压素的 mRNA，成功缓解了其尿崩的症状，初次展现了 mRNA 用于治疗疾病的潜力。 但因易被降解、免疫原性不可控等问题，mRNA 早期并未得到药企和市场的认 可。随着 siRNA 药物递送系统的突破——LNP、GalNAc 陆续出世，mRNA 沿用 该技术从而快速发展，逐渐成为核酸药里占据主导地位的领域之一，在此次新冠 疫情中大放异彩。
1.2.1、作用机理：利用人体体液免疫特性
人体第一次接触病原体时，需要经历较长的时间才能发生免疫应答、产生抗体。 这些抗体往往量少且特异性不强，但在产生抗体的同时，人体还会生成记忆细胞。 当再接触到同一病原体时，记忆细胞会立刻被激活，产生大量且特异性强的抗体。
mRNA 疫苗将多种病毒抗原整合进一条 mRNA，产生传统技术难以实现的复杂 多抗原疫苗。在体内接种 mRNA 疫苗后，将诱导产生能够更精准、更迅速激活人体免疫反应的抗体。在第二次接触时，人体的免疫系统就会根据原有的记忆， 快速地产生更多抗体来抵御病原体的入侵，达到预防作用。
1.2.2、分类：非复制型 mRNA 疫苗、自扩增型 mRNA 疫苗
目前 mRNA 疫苗主要分为两种：
1） 非复制型 mRNA 疫苗 在体外转录好的一段完整的 mRNA。优点是结构简 单、序列简短、只编码目标抗原。缺点是在体内的半衰期短、抗原表达量较低， 需要较高的剂量才能诱发有效的免疫应答。
2） 自扩增型 mRNA 疫苗（SAM mRNA） 通过基因工程改造过的 mRNA。因 为含有能够复制 RNA 的基因，因此可在体内实现自我扩增，较少的量就可以诱 发有效的免疫应答。
1.2.3、优势：研发短、投产快、前景广的精准治疗方案
1） 快速流程化开发，更简单的制造，紧跟病毒变异速度的疫苗
快速流程化开发 一旦获得编码抗原的序列，便可使用现有技术合成对应疫苗。 相比其它技术路线，mRNA 疫苗的研发仅需在成熟的技术平台上更换抗原序列 即可。
更简单的制造 mRNA 疫苗采用体外转录生产，相较于传统蛋白发酵方式， 其独特的生产过程节省了细胞培养、抗原提取以及纯化等环节，缩短了疫苗的生 产时间，更容易实现放量。
紧跟病毒变异速度的疫苗 以上特点让 mRNA 疫苗在突发性传染病等领域具 有巨大优势，甚至是唯一能紧跟病毒变异速度的疫苗。
2） 抗传染病与抗肿瘤并重，应用前景广阔的疫苗
mRNA 疫苗进入体内后，一方面可以表达功能性蛋白，治疗由基因缺陷或蛋白 异常引发的肿瘤疾病；另一方面可以表达病毒或肿瘤抗原蛋白，作为疫苗应用于 传染性疾病。
抗肿瘤 mRNA 疫苗 mRNA 疫苗注入体内后，能够利用人体自身的蛋白质合成 系统合成出具有特异性的抗原蛋白，之后再诱导机体对抗原蛋白产生免疫应答， 从而针对性地攻击肿瘤细胞。但与 PD-1、CAR-T 不同，mRNA 肿瘤疫苗可以利 用患者的整个免疫系统，激发出更强、更具有针对性的免疫反应。
抗传染病 mRNA 疫苗 mRNA 疫苗目前被用于研发多种传染病的预防性疫苗中。 如预防流感病毒必须针对其效应蛋白保守区，因此能编码流感病毒效应蛋白保守 区的 mRNA 疫苗被认为是最有效方法。
3） 精准、个体化的治疗方案
mRNA 疫苗可以针对每位患者不同的肿瘤细胞量身定制适合的个体化肿瘤疫苗。 将多种肿瘤细胞病原整合进一条 mRNA 分子中，从而生产出传统技术难以实现 的复杂多病原疫苗。与其他治疗方案相比，mRNA 肿瘤疫苗能够帮助免疫系统 更精准、更高效地识别并杀伤肿瘤细胞。
4） 与基因疗法（DNA）相比，安全性更好
mRNA 疫苗将 mRNA 转染至靶细胞后，通过翻译来表达抗原。由于抗原的翻译 发生在细胞质中，不进入细胞核内，因此与基因疗法相比，mRNA 整合至基因 组中的风险大大降低，安全性更好。
1.2.4、核心壁垒：药物设计、递送系统、生产工艺
1） mRNA 序列优化及结构修饰 → 克服免疫原性、提高药物稳定性及表达效率
mRNA 疫苗进入人体后，会被免疫系统识别为外来物质，从而激发针对它们的 免疫反应。这种免疫反应会导致疫苗还没开始发挥作用就被免疫系统销毁，因此 只有克服免疫原性才能使疫苗发挥药效。
2010 年，BioNTech 高级副总裁 Katalin Karikó 博士发现在合成 mRNA 的原料 中加入假尿苷，能够显著降低 mRNA 刺激免疫系统的能力，但该技术目前还未 达到能够支持大剂量持续给药的目标。因此只有不断优化发展 mRNA 序列，才 能在克服免疫原性的同时，维持 mRNA 结构的完整，使疫苗能够更稳定、更高 效地在体内表达。
mRNA 序列由 5'端帽子、5'-及 3'-端的非编码区（UTR）、开放编码区（ORF） 以及 Ploy（A）尾巴组成，针对不同的区域采取不同的优化策略能够显著改善 mRNA 疫苗的理化性质，其中最重要的是在药物稳定性与翻译效率之间进行权 衡抉择。
2） 递送系统 → 稳定性、靶向性
递送系统是 mRNA 疫苗能够靶向发挥稳定药效的保障，各公司基于不同的技术 原理研发了 LNP（脂质纳米颗粒)、LPX（阳离子脂质体）和 LPP（多聚物纳米 载体脂质体）等。
在众多技术中，LNP 是目前最主流的递送系统。据医药魔方统计，目前全球进 入临床的 40 多个 mRNA 疫苗项目中，超 30 种采用 LNP 技术。且早在 2018 年， 全球第一个获批上市的 siRNA 药物 Patisiran 就应用了该技术，在此次新冠疫情 中，也再次被 Moderna、BioNTech 等众多公司看好并运用至新冠疫苗的开发。
LNP 的核心技术在于可电离的阳离子脂质体，该脂质体的极性能够随着 pH 的变 化而变化。在低 pH 时，它自身携带正电荷与呈负电的 mRNA 分子形成复合体， 保护其稳定存在、不被降解；在中性 pH 时，它能保护 LNP 结构的完整，减少 毒副作用的发生。
虽然已发展了多种载体，但 mRNA 的递送技术仍有巨大的提升空间。如 LNP 存 在过敏反应、易氧化降解、制备重现率差等问题都亟待解决。不仅如此，载体技 术背后的专利壁垒对于 mRNA 公司未来的发展也至关重要。
3）商业化生产及工艺 → 成本、速度
在新冠疫苗的催化下，mRNA 疫苗迅速走出实验室并迎来商业化。我们认为 mRNA 商业化生产的难点在于：
mRNA 疫苗载体多选择 LNP，其上游原材料供应商较少导致疫苗生产原料短 缺。 脂质纳米颗粒（LNP）是一种用于细胞基因疗法的小众化学物质，全球进 行这种化学物质生产研发的企业并不多。受疫情影响，mRNA 疫苗需求量暴增， 导致本就小众的脂质供应商供给更为短缺，尤其是阳离子脂质体。
目前大规模生产缺乏商业化设备，核心技术及现有设备掌握在极少数企业 手中。 以辉瑞的新冠疫苗为例，为了解决疫苗的大规模生产问题，其采用的是 冲击式射流混合法，该方法能让 LNP 的各个组分充分地与 mRNA 分子混合。生 产这种冲击式射流混合器的公司是德国 Knauer 公司，但该产品已在官网下架。 具体的冲击式射流混合器结构和参数是各厂商绝对的商业机密，Moderna、 BioNTech 等巨头和这些供应商基本都是排他性合作，其他公司想要突破这一瓶 颈需一定时间。
1.2.5、生产过程（以辉瑞 BNT162b2 为例）
我们以辉瑞的 mRNA 新冠疫苗 BNT162b2 为例，介绍 mRNA 疫苗的生产制备 过程，其主要分为三部分：提取病毒 DNA、获取病毒 mRNA 以及制备 mRNA 疫苗。
1） 提取病毒 DNA
技术人员从细胞库中提取病毒 DNA，即含有病毒 S 蛋白基因的质粒。之后将质 粒导入大肠杆菌，质粒会随之进行复制、繁殖，这一过程称之为发酵。发酵长达 四天，在此期间大肠杆菌每 20 分钟就会繁殖一次，并复制数以万亿个病毒 DNA 质粒。发酵结束后，技术人员会净化这些发酵物，最终仅留下 DNA 质粒。被提 取出来的质粒随后会被检测，确认其基因序列并未出现变异，可用于生产疫苗。 之后，技术人员会在合格的质粒中加入酶，从而切割开环状的质粒，将其变为线 状的病毒 DNA。切割完成后，会再进行一次净化，最终得到纯度极高的病毒 DNA。
2） 获取病毒 mRNA
加入解旋酶、RNA 聚合酶等，病毒 DNA 将转录为病毒 mRNA。转录完成后，过 滤除掉杂质，仅留下病毒 mRNA，之后会对这些 mRNA 进行反复检测以确保其 高精度以及基因序列无误。
3） 制备 mRNA 疫苗
首先需要准备能保护 mRNA 进入人体不被破坏的脂质。之后运用冲击式射流混 合器让 mRNA 溶液和脂质体溶液形成包裹 mRNA 的纳米脂质体，即 mRNA 疫 苗。准备高温消毒的疫苗瓶，罐装疫苗。检测疫苗成品合格后，打包并将其运输 至疫苗注射点。
1.3、 小干扰 RNA：以基因罕见病为开端，突破不可成 药靶点的桎梏
小干扰 RNA（Small interfering RNA，siRNA）通常是含有 19-23 个碱基对的双 链 RNA 片段，可通过与载体共价耦联，特异性地靶向发病组织发挥基因沉默作 用。
发展历程
1）命途多舛，成药一波三折
1998 年 Andrew Fire 教授发现双链 RNA 可以介导同源的 RNA 发生降解，他将 该现象命名为 RNA 干扰，siRNA 即是通过 RNA 干扰机制发挥作用，沉默致病基 因的表达，阻断合成与疾病相关的蛋白质，从而达到预防、治疗疾病的目的。这 样的设想为尚未找到适合疗法的疾病点明了方向，催生了众多研发 siRNA 药物 的生物技术公司。然而尽管研发热情高涨，siRNA 的成药历程却是一波三折。其 最大的障碍是载体系统给药效果差以及无法克服脱靶造成的严重副反应，一时间 研发陷入巨大的困境，各大跨国药企知难而退，只有少数的几家公司仍继续坚守。
2）守得云开见月明，全球第一个 siRNA 药物成功上市
随着载体技术、核酸修饰技术的突破，2018 年 FDA 终于批准了 Alnylam 多年 研究开发的 siRNA 药物 Patisiran，给进入研发或临床阶段的上百个核酸品种带 来了巨大的鼓舞。截至 2021 年 10 月，全球已有 4 款 siRNA 药物获得 FDA、EMA 等监管机构的批准上市，近年来其获批节奏呈现明显的加速态势。
1.3.1、作用机理：诺奖级别的划时代发现
RNA 干扰机制的发现使得 Andrew Fire 教授获得了 2006 年的诺贝尔生理学奖。 siRNA 则通过 RNA 干扰机制发挥作用：将双链 RNA（dsRNA）导入体内后，会 被特定的核糖核酸酶（Dicer）切割成长度为 21~23 个碱基对的小片段，这些小 片段称为小干扰 RNA（siRNA）。siRNA 进入细胞后，细胞质内的 Ago2 酶会将 siRNA 的正义链裂解，反义链则会被装载到 RNA 诱导的沉默复合体中（RISC）， 与靶 mRNA 特异性结合使其降解，从而抑制蛋白的表达。
1.3.2、优势：广泛的可成药靶点、药效强劲持久
1） 广泛的可成药靶点
在小分子药物之后，以抗体药物为主的生物药开始涌现。虽然可作用的靶点变多， 但其分子结构更复杂、生产成本也更高，且通常只能与细胞表面或细胞外的蛋白 发生作用，因此其应用范围仍存在较大限制。
相较之下，siRNA 具有明显优势。siRNA 药物基于碱基互补配对的原理，能够对 表达病原蛋白的基因进行调节，而非直接与其结合，因此可以避免传统小分子化 药和抗体类药物面临的“难以成药”和“不可成药”问题。目前，多种靶向肝脏、 肾脏和眼部适应症的候选药物正处于临床试验中，针对中枢神经系统和其他非肝 组织的新药也预计将在未来几年内实现。
2）一旦与靶 mRNA 结合，药效强劲且持久，显著地延长给药时间
药效强劲 → 级联放大效应 siRNA 在 RNA 依赖性 RNA 聚合酶（RdRP）的作用下，会自扩增产生更多的 siRNA 并作用于靶 mRNA。因此少量的 siRNA 就可以产生高效的基因沉默效果；
药效持久 → 反复回收利用 siRNA 的反义链在与靶 mRNA 结合后可被回收重复利用，因此一个 siRNA 可以 驱动多个靶 mRNA 被降解，从而产生持久的基因沉默效果，显著地延长给药时 间。
1.3.3、核心壁垒：药物设计、结构修饰、递送系统
1） 序列设计方案 → 有效性
某些靶 mRNA 的识别位点因其二级结构高度折叠而被遮盖，致使 siRNA 难以识 别结合，进而影响药效。为此必须设计出针对性强的序列方案，选择转录序列高 度保守的同源序列作为靶点。
2） 结构修饰技术 → 安全性
脱靶效应 siRNA 可能会与靶基因之外的其它基因结合，从而阻断其他基因的 表达，产生意料之外的效应。即 siRNA 对其不完全匹配的 mRNA 也具有抑制作 用。这种非特异性基因沉默会造成 siRNA 药物存在很大的安全隐患以及毒副作 用。
免疫刺激 siRNA 在体内会激活 TLR3 和 TLR8 生成促炎症细胞因子、激活 TLR7 生成干扰素-α，从而启动免疫应答并对患者的健康产生不利影响。临床表明，这 种具有免疫刺激活性的 siRNA 会在小鼠体内产生毒性，明显提高其血清丙氨酸 转氨酶和谷草转氨酶的水平，减少其淋巴细胞和血小板的数目。
3） 递送系统搭建 → 稳定性、靶向性
稳定性 siRNA 本质上是一种带负电荷的水溶性大分子，通常难以通过带负电 的细胞膜；即使通过内吞作用进入细胞，在进入后也往往会被溶酶体降解。因此 siRNA 在血液中的半衰期很短，极易被肾脏和肝脏过滤排出，急需发展合适的递 送系统保护 siRNA 药物在达到靶点之前不被降解。
靶向性 只有将药物精准地投送至靶器官、靶组织，才能保障药效有效发挥。 目前，已发展了脂质纳米粒（LNP）、多肽纳米粒（PNP）以及 N-乙酰半乳糖 胺（GalNAc）修饰介导等多种递送系统，解决了部分器官的递送问题。对于还 未能实现靶向的一些组织器官，仍需继续努力探索。
1.3.4、siRNA 的合成与生产
1） siRNA 药物的合成
制备 siRNA 的方法主要有化学合成法、体外转录法、酶消化法、体内转录法等。
2） siRNA 药物的生产
siRNA 药物的生产工艺流程主要包括原料药和液体制剂两部分。
原料药生产 以瑞博生物为例，其小核酸原料药的生产采用的是化学合成法。 通过寡核苷酸自动合成仪，利用固相载体和亚磷酰胺核苷单体以多步固相合成反 应得到预定序列的单链寡核苷酸粗品，随后脱除保护基并从固相载体上切割，通 过纯化、超滤和冻干得到单链中间体。经以上操作，分别获得碱基互补的正义链和反义链核苷酸，之后按比例将二者进行退火处理，杂合成为双链，再冻干、包 装得到 siRNA 原料药产品。
制剂生产 根据 siRNA 分子的理化性质特点，通常将其开发为无菌注射液。 无菌注射液的生产工艺主要包括：缓冲液和药液的配制、无菌过滤、灌装、轧盖、 包装等环节。
1.4、 反义核酸：以成熟研发体系为基石，开创核酸治疗 药物的先河
反义核酸（ASO）是能与致病基因结合的一段单链 DNA 或 RNA，在与致病基因 结合后，能够阻止其转录、翻译，从而治愈疾病。
1）获批上市数量最多的核酸药物 截至 2021 年 10 月，全球已有 10 款反义核酸药物获批上市，超过 50 个正处于 临床研究阶段。相较于 siRNA 只有 4 款药品上市、mRNA 只有新冠疫苗成功商 业化，反义核酸是核酸药物中获批上市最多的品种。
2）发展最早的核酸药 反义核酸的应用历史可追溯至 1967 年，当时 Belikova 等科学家就认识到可以 利用核酸杂交原理进行药物设计；1978 年，Zamecnik 人工合成能与 Rous 肉 瘤病毒特异性结合的反义核酸，并且通过临床证明其确实能有效地抑制病毒的增 殖。
1.4.1、作用机理：三机制、多通路达到治疗目的
反义核酸可通过以下机制、通路达到治疗目的： 1） 促靶基因降解机制：具有核酶的活性，直接断裂、降解致病基因； 2） 空间阻滞机制：与致病基因结合，形成双链阻碍核糖体对其翻译、阻碍其 向细胞质运输、占据结合酶的位点，中断基因表达； 3） RNaseH 依赖机制：与致病基因结合，使其容易被核酸内切酶 RNaseH 识 别，利用 RNaseH 快速降解致病基因。
1.4.2、优势：合成技术、工艺路线成熟，药效快速、持久且强劲
相较于传统药物，反义核酸具有以下优势： 1）合成技术、工艺路线成熟。 只要披露出相关疾病的靶基因，便可程序化地 在短时间内设计、合成出对应的反义核酸； 2）更快、更持久的临床反应。 与常规药物靶向抑制蛋白质相比，抑制疾病 mRNA 的表达会产生更快、更持久的临床反应。在分子层面上阻止了疾病基因 的转录和翻译，在源头上终止了疾病的发生。 3）药效强劲。 反义核酸药物与靶 mRNA 之间以氢键结合，而其他大部分药物 是以范德华力与蛋白质靶点结合。由于氢键的力量远大于范德华力，因此反义核 酸的药效更加强劲。
1.4.3、核心壁垒：药物设计、结构修饰、给药途径
1）药物设计策略 → 提高药物的特异性，改善脱靶效应
人们通常以疾病相关基因、病毒及细胞活性因子为靶点设计合成反义核酸药物， 因此实现治愈的关键在于药物序列的设计。通过多种药物设计策略，如优化药物 序列长度、改变靶位选择等，可以达到提高药物特异性、减少药物免疫原性以及 改善脱靶效应、减少毒副反应的目的。
2） 结构修饰技术 → 提高药物的稳定性、改善溶解性
反义核酸药物进入体内后，能否有效地发挥作用很大程度上取决于其稳定性和溶 解性。在体内生理条件下，反义核酸很容易被各种核酸酶所降解，难以发挥药效； 此外反义核酸本身带负电，因此不易通过细胞膜进入细胞内，需要通过化学修饰 引入亲脂性基团改变负电性才能发挥药效。
基于此，人们目前发展了多个对反义核酸结构进行化学修饰的策略，以增加其对 核酸酶的抗性，提高药物的稳定性、溶解性，使其药效更加持久、强劲。这些修 饰技术主要分为五类：核糖骨架修饰、2'端核糖替代、5'端核酸碱基修饰、2'端 核糖修饰以及核苷酸桥连。
3） 探索新给药途径 → 提高药物的有效性，改善毒副反应
反义核酸不易富集在靶部位，而是容易聚集在肝脏、肾脏等组织，因此会带来严 重的毒副作用。
2016年12月，Spinraza获FDA批准上市，该药用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）， 其中鞘内注射是 Spinraza 大获成功的关键之一。通过局部给药（鞘内）的方法， 药物直接注入脑脊液中，即刻就能达到较高的药物浓度，因此在给药时能够显著 降低剂量，减轻毒副作用。
同时，因血脑屏障的存在，药物无法扩散至外周，且 脑脊液中核酶相对较少，药物能稳定地发挥作用。 开发局部给药，不仅能够规避肝脏的首通道代谢，减轻毒副作用；同时还能将反 义核酸药物保留在局部区域内以延长药物的释放时间，进一步增强药效。（报告来源：未来智库）
2、星火燎原，广阔治疗场景打开国内千亿市场
基于中心法则的生命原理，核酸药物可以对多种疾病的发病机制进行干预，理论 上有着极为丰富的应用场景，在传染病、慢性病、肿瘤以及罕见病等多个领域均 有可能引起划时代的治疗方式变革，市场空间非常广阔。
2.1、 传染病领域：全新作用机制，克服现有疗法的局限 性
综合考虑适应症在国内疾病市场的大小、药物研发进度的快慢以及对已有治疗方 案替代性的强弱，在传染病领域，我们着重介绍核酸药物在慢性乙型肝炎和新型 冠状病毒感染两个适应症上的应用： 1）RNA 干扰（siRNA）/反义核酸（ASO）：为实现治愈慢性乙肝带来新方向 2）mRNA 疫苗：目前保护率最高、应对变异亚型最有效的新冠疫苗品种
2.1.1、慢性乙型肝炎
疾病介绍：慢性乙肝——患者人群庞大、尚无治愈方案的传染性疾病
慢性乙型肝炎是指由乙型肝炎病毒（HBV）持续感染引起的肝脏慢性炎症性疾病。 HBV 病毒引起的免疫应答是导致肝细胞损伤及炎症坏死的主要原因，如果炎症 坏死持续存在或反复出现，慢性 HBV 感染者就会进展为肝硬化、肝癌患者。虽 然存在预防性疫苗，但乙肝感染者的人数还是很大，且一旦感染，大多数患者都 将终身接受治疗。
1） 庞大的患者人群
根据 WHO 发布的《Global hepatitis report, 2017》，全球约有 2.57 亿人感染 HBV，每年约有 88.7 万人死于 HBV 感染相关疾病。据中国肝炎防治基金会统计， 2019 年中国感染 HBV 的总人数达到 7,260 万人，诊断率及治疗率分别为 22.0% 和 24.6%。其诊疗率低的主要原因有：①感染初期症状不明显；②疾病污名化 降低了患者的治疗意愿；③欠发达地区的基层医疗机构缺乏相应的诊断能力。根 据 Frost & Sullivan 的分析，2019 年至 2034 年，中国被确诊为 HBV 感染的患 者人数将以 7.0%的复合年增长率增加。
2） 发病率、死亡率高
HBV 感染是全球发病率和死亡率均较高的主要卫生问题。根据《柳叶刀》发布 的数据，2017 年我国十大死亡原因中肝癌排在第 5 位，且由 HBV 感染引发的原 发性肝癌和肝硬化患者比例分别为80%和60%。据中国疾病控制中心统计，2019年，中国 HBV 感染后的发病率为 71.77/10 万人，在甲乙类传染病中最高；相关 的肝癌和肝硬化死亡人数分别约为 11.7 万人、4.22 万人，乙型肝炎死亡率为 0.032/10 万人。整体来看，我国乙肝的发病率和死亡率与前几年相比均有所升 高，形势严峻。
3） 尚无治愈方案
HBV 病毒的 cccDNA 可在肝细胞核内形成微染色体，具有高度稳定性，无需新 病毒进入肝细胞，即可自我补充。此外 HBV 可以将双链线性 DNA 整合到宿主的 DNA 中，整合的基因组片段不能表达核心蛋白，但是可以持续表达 HBsAg。这 种独特且复杂的基因组和复制模式使 HBV 难以从体内彻底清除，目前尚无治愈 方案。
在研核酸药物介绍
1） 多种创新疗法应运而生，核酸药物脱颖而出。 目前，全球许多制药企业和研发机构都在努力探索能够提供临床治愈甚至完全治 愈的慢性乙肝创新疗法，但这些疗法大多以失败告终，唯有核酸药物脱颖而出。
2） 核酸药物的核心优势： 全新作用机制，有望完全治愈慢性乙肝。 理论上，核酸药能够直接影响 cccDNA 的转录和翻译，沉默所有的 HBV 产物、有效抑制 HBsAg 和 HBeAg， 重建机体对 HBV 的免疫应答，最终达到功能性治愈慢性乙肝的治疗终点。
疗效持久，无须每日给药。 现有药物需每日服药，而核酸药具有长效的抗 HBV 作用，能显著延长给药时间，实现每月一次甚至数月一次的给药频率。 目前，全球市场上暂无用于治疗慢性乙肝的核酸药获批上市，但已有多款产品进 入或即将进入临床研究阶段
2.1.2、新型冠状病毒
新冠病毒介绍
不同于绝大多数生物，病毒是一类无细胞结构的简单生物，主要由负责繁殖后代 的遗传物质（核酸）和保护遗传物质的蛋白质外壳组成。不同的病毒通常具有不 同形状的蛋白质外壳，而冠状病毒正是因为其外壳像一顶皇冠而得名。2003 年 的 SARS（严重急性呼吸道综合征）疫情和 2012 年的 MERS（中东呼吸综合征） 疫情都是由冠状病毒引起的。
在冠状病毒的结构中，像皇冠一样的刺突称为刺突糖蛋白（Spike Glycoprotein， S 蛋白），主要负责感染并结合在人体细胞上；E 蛋白是包膜蛋白，将病毒内部 的遗传物质包裹起来；此外，还有膜蛋白（M 蛋白）和核衣壳蛋白（N 蛋白）等 结构。
相较于之前被感染人数较多的冠状病毒（SARS-CoV、MERS-CoV 等），2019-nCoV 具有以下特点：
1）感染性强，感染人数明显多于 SARS
2020 年 1 月 29 日，离武汉市卫健委披露疫情过去一个月，全国确诊病例就已 接近 6000 例，超过 SARS 期间国内确诊感染的 5327 例。据中国疾控中心估计， 新冠病毒的 R0（基本传染数）约为 2.2，即每个感染者平均将传给另外 2.2 人， 这与 WHO 的初步估计值接近（R0 值为 1.4~2.5）。
2）症状轻微，死亡率明显低于 SARS
据 WHO 初步统计，新冠肺炎患者的死亡率约为 3％。上海市医疗救治专家组组 长张文宏曾在《防控疫情，建立快速诊断体系是核心》一文中指出，以上海患者 的情况为例，重症患者可能占 15％，死亡率明显低于 SARS，且危重症患者主要 见于有心肺等基础疾病的老龄人。
3）隐匿性强，潜伏期明显长于 SARS
早期症状轻微、隐匿性强是新冠疫情防控难的原因之一，因为大量轻症或无症状 患者很可能成为感染源。SARS 在感染后需要出现发烧、肺炎等症状才具有较强 的传染性，而这次新冠病毒具有 12 天甚至更长的潜伏期，患者在初期仅会感到 乏力、头痛而已，如果病毒感染不引起严重疾病，那么感染者很可能就不会就医， 而是继续流动，将病毒传播给接触者，让传染链的追踪变得更为复杂。
mRNA 新冠疫苗
面对新冠病毒感染，疫苗开发的速度决定了救生的速度。截至 2021 年 10 月， 由 SARS-CoV-2 感染引起的 COVID-19 已遍及全球，确诊病例超过 2.5 亿例，死 亡超过 508 万例，在疫情日益严峻的当下，mRNA 新冠疫苗在众多预防方案中 最先登场——辉瑞 BNT162b2 mRNA 疫苗成为全球首款获批的新冠疫苗。在此 之后，多家药企的新冠疫苗陆续问世，首支国产的 mRNA 新冠疫苗也进入临床 IIIb 期。
1） 作用机理
mRNA 新冠疫苗进入人体后，可借助自身细胞将携带的 mRNA 片段翻译成新冠 病毒表面的抗原蛋白（S 蛋白 RBD 序列三聚体结构）。虽然这个抗原蛋白是由 自身细胞产生的，但由于其序列具有外源性，Toll 样受体并不能识别，因此仍会 激发 B 细胞和 T 细胞产生特异性免疫应答，并建立记忆细胞。
2） 优势分析
保护率（药效）、安全性优于其他技术路径 目前，全球共有 15 款 mRNA 疫苗在研，其中获批上市 2 款：辉瑞/BioNTech 联合研发的 BNT162b2，以及 Moderna 研发的 mRNA-1273。
保护率 BNT162b2 与 mRNA-1273 的 III 期临床试验结果显示，二者的整体保护 率分别高达 95.0%和 94.1%，远超过其他技术路径的新冠疫苗。且除了免疫力 较强的年轻人群体，在 65 岁及以上的老年群体中仍能高效地激发免疫反应（保 护率分别为 94.7%、86.4%），维持较高的保护效力。
安全性 目前已有的技术路线里，灭活疫苗因其成熟的技术和研发生产经验，不 良反应发生频率较低，安全性最好；而腺病毒载体疫苗因其免疫预存反应等问题， 安全性最差。mRNA 疫苗因为是全新的技术，只得到了接种后短期内发生的不 良反应数据，其是否会对人体造成长期的影响还需要时间验证。
对比其他技术路线，变异亚型对 mRNA 疫苗保护率的不利影响小
截至 2021 年 12 月 18 日，新冠病毒已出现德尔塔、拉姆达以及奥密克戎等多种 变异型毒株。其中，奥密克戎毒株最早于 2021 年 11 月 9 日在南非首次检测到， 截至 12 月 14 日已存在于 77 个国家和地区。这是一种更难追踪的隐形版新冠病 毒毒株，传播力超过原毒株 5 倍以上。伴随着对病毒变异速度愈来愈快的担忧， 现有疫苗能否防范变异新冠病毒已成为社会关心的热点之一。
7 月 21 日，由英国公共卫生部完成、刊登在顶级医学期刊 NEJM 的一项研究显 示，接种完两剂 mRNA 疫苗 BNT162b2（BioNTech/辉瑞/复星医药）后，针对 Alpha、Delta 变种病毒的保护率分别高达 93.7%和 88.0%；而接种完两剂腺病 毒载体疫苗 ChAdOx1 nCoV-19（阿斯利康/牛津大学）后，对于以上两种变异毒 株的保护率分别下降为 74.5%和 67.0%。即面对变异的新冠病毒，mRNA 疫苗 仍能维持较好的保护效果。
近日，卫生计量与评估研究所（IHME）针对目前主流的新冠疫苗对变异毒株的 效果进行了分析。数据显示在所有的变异亚型中，mRNA 疫苗无论是预防疾病 的发生还是病毒的感染，其保护率都是最好的。
研发、生产速度全面领先其他技术路线，可迅速应对病毒变异
研发快 mRNA 疫苗只需要知道病毒的 RNA 序列，即可立刻合成相应的 mRNA。 假如新冠病毒持续变异，导致现有疫苗的保护率下降，那么 mRNA 疫苗厂商就 可以立刻通过重新测序来确定变异后的 S 蛋白序列，且不需要对现在的生产流 程进行变更，短时间内就能投放新疫苗缓解疫情。 生产快 对比其他技术路线，mRNA 疫苗由于不需要经历接种、灭活以及蛋白 表达等步骤，因此生产速度极快，可以快速放量满足迫切的接种需求。
灵活且全能的药物生产管线 与传统疫苗的生产方式不同，mRNA 疫苗生产只 需要 4 种脱氧核苷酸即可，因此在同一条生产流水线上，可以生产出具有不同核 酸序列、用于不同治疗领域的疫苗。此外，不同的 mRNA 疫苗生产所需要的原 材料、生产流程以及对应所需的生产设备具有一定的通用性，相同的生产线可以 按照市场需求柔性生产不同药物，从而将生产能力扩展至最大。这种扩建的简单 性是其他常规药物、疫苗生产所不具备的。
2.2、 慢性病领域：全新作用靶点，满足未被满足的医疗 需求
2.2.1、心血管疾病 脂蛋白 a
1） 心血管疾病患病率、死亡率居高不下，国民血脂水平逐年升高。
根据国家心血管病中心发布的《中国心血管健康与疾病报告（2019）》，国内 心血管疾病患病率、死亡率始终处于持续上升阶段。该报告推算，2019 年心血 管疾病患者约 3.3 亿人，其中脑卒中患者 1300 万人，冠心病患者 1100 万人。 此外，国民血脂水平也在逐年升高。
2） 脂蛋白 a 是引发心血管疾病的重要危险因素。
脂蛋白 a（Lp(a)）主要在肝脏合成，其水平通常由基因决定，不受饮食或运动 的影响。脂蛋白 a 水平的持续升高被认为与心绞痛、心肌梗死、脑溢血密切相关， 同时是脑卒中、冠心病以及动脉粥样硬化的独立危险因子。据统计，脂蛋白 a 水平较高的人群，其发生心血管事件的风险是正常人群的 2~3 倍。
3） 尚无靶向降低脂蛋白 a 的药物获批上市。
常用的降血脂他汀类药物可以有效降低 LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇）的水平， 但对脂蛋白 a 不仅束手无策，甚至反而会升高其水平；烟酸及 PCSK9 抑制剂可 以在一定程度上降低脂蛋白 a，但降幅仅为 20-30%。由于脂蛋白 a 升高往往呈 偏态分布，20-30%的降幅并不能使患者血脂达标，因此患者亟待一种能靶向降 低脂蛋白 a 的药物来降低心血管疾病发生的风险。
2.2.2、II 型糖尿病
疾病介绍：21 世纪发展最迅猛的代谢疾病
1） 胰岛素抵抗引发 II 型糖尿病
糖尿病是一种以高血糖为主要特征的代谢性疾病，由胰岛素分泌缺陷或其生物功 能受损、或两者兼有引起。糖尿病患者长期存在的高血糖会导致人体各种组织， 尤其是眼、肾、神经、心脏、血管受到慢性损害，逐渐发生功能障碍，最终导致 器官衰竭。根据 WHO 的糖尿病分类，糖尿病可以被分为 I 型糖尿病、II 型糖尿 病、妊娠期糖尿病以及特殊类型糖尿病。其中，II 型糖尿病主要病因是胰岛素调 控葡萄糖代谢的能力下降（胰岛素抵抗），胰岛 β 细胞功能缺失导致胰岛素分 泌减少，从而血糖增高。
2） 我国是全球糖尿病第一大国
根据 2015~2017 年进行的一项全国流行病学调查显示，我国成人糖尿病患病率 由 1980 年的 0.67%上升至 11.2%，增长 16.7 倍。其中 II 型糖尿病是临床上最 常见的类型，占总体糖尿病人群的 90%以上。根据 IDF（国际糖尿病联盟）及 Frost & Sullivan 的数据，2019 年中国糖尿病患者人数为 1.27 亿人，位列世界 第一。随着人口老龄化加剧及生活方式的改变，II 型糖尿病患者群体将持续扩大， 预计 2030 年达到 1.68 亿。
现有治疗方案
1） 现有治疗方案以二甲双胍为基石，疗效欠佳时可联用其他药物
根据《中国 2 型糖尿病防治指南（2017 年版）》，生活方式干预是 II 型糖尿病 的基础治疗措施，应贯穿于糖尿病治疗的始终。如果单纯的生活方式干预不能使 血糖控制达标，应该开始进行单药治疗，2 型糖尿病药物治疗的首选是二甲双胍。 若无禁忌证，二甲双胍应一直保留在糖尿病的治疗方案中。不适合二甲双胍治疗 者可选择 α-糖苷酶抑制剂或胰岛素促泌剂。如单独使用二甲双胍治疗而血糖仍 未达标，则可进行二联治疗、三联治疗，加用胰岛素促泌剂、α-糖苷酶抑制剂、 DPP-4 抑制剂、TZDs、SGLT2 抑制剂、胰岛素或 GLP-1 受体激动剂。如三联 治疗控制血糖仍不达标，则应将治疗方案调整为多次胰岛素治疗（基础胰岛素加 餐时胰岛素或每日多次预混胰岛素），采用多次胰岛素治疗时应停用胰岛素促分 泌剂。
2） 现有治疗方案的局限性
尽管近年来不断有治疗 II 型糖尿病药物上市，但临床血糖控制以及患者依从性 仍不理想。治疗效果不理想。 2020 年《英国医学杂志》发表的调查研究显示，中国 II 型糖尿病的治疗率为 49%，而其中糖化血红蛋白（HbA1c）达标的患者比例仅 为 49.4%；给药频率过高，患者依从性低。 现有治疗 II 型糖尿病药物给药频率较高，多 数需要每天甚至每餐用药，患者的依从性有待提高。
（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）
详见报告原文。
精选报告来源：【未来智库】。