$加科思-B(01167)$ JAB-26766：一种小分子，口服生物可利用的PARP7抑制剂，具有高效力和选择性
摘要
背景：PARP7（也称为TIPARP或ARTD14）是一种单ADP-核糖基转移酶，可抑制I型干扰素（IFN）信号传导。 以PARP7为目标来恢复抗肿瘤免疫力是一种有希望的治疗策略。 我们开发了JAB-26766，这是一种口服生物活性、高效和选择性PARP7抑制剂。
方法：应用时间分辨荧光能量转移（TR-FRET）分析法，通过JAB-26766确定PARP7的结合和抑制。 进行了IFN-β分泌检测、STAT1磷酸化检测和ISG（干扰素刺激基因）mRNA检测，以评估JAB-26766对PARP7下游信号传导的抑制活性。 进行了CellTiter-Glo检测，以评估治疗JAB-26766后的细胞活力。 进行了体内PK-PD研究，以评估JAB-26766浓度与肿瘤STAT1磷酸化水平之间的关系。 在多个小鼠模型中评估了JAB-26766作为单一制剂或不同药物组合的抗肿瘤活性。
结果：通过生化分析观察到JAB-26766对PARP7抑制的高效力，以及对PARP2的>1800倍的选择性。 在细胞水平上，JAB-26766诱导IFN-β分泌，上调ISG mRNA水平，增加STAT1的磷酸化，并抑制多个肿瘤细胞系的细胞活力（大多数IC50值低于50 nM）。 JAB-26766与STING激动剂相结合，导致STING通路的协同激活，这体现在CXCL10分泌增加和抑制肿瘤细胞增殖上。 体内PK-PD研究表明，JAB-26766在血浆和肿瘤中的暴露与肿瘤STAT1磷酸化诱导具有良好的相关性。 此外，JAB-26766在非小细胞肺癌、乳腺癌和结直肠癌的小鼠模型中表现出有效的抗肿瘤活性和良好的耐受性，无论是单药治疗还是与STING激动剂或抗PD-1抗体结合使用。
结论：JAB-26766是一种口服生物利用、高效和选择性的PARP7抑制剂，具有早期有希望的抗肿瘤活性。