$加科思-B(01167)$ JAB-30355：一种高效、口服生物可利用的p53-Y220C再活化剂
摘要
背景：作为关键的肿瘤抑制剂，p53在生理条件下精确调节细胞周期停止、细胞凋亡、衰老和DNA修复等细胞事件。在50-60%的人类癌症中，TP53基因是突变的。TP53 Y220C是一种热点功能丧失突变，发生在大约1%的实体肿瘤中。应用p53-Y220C再活化剂恢复p53功能，对这种突变患者来说是一种有希望的治疗策略。
方法：将结合药物化学、生化和生物物理研究以及计算技术的诱导异构药物发现平台（IADDP）应用于JAB-30355的开发。JAB-30355治疗后具有野生型蛋白质样结构的p53-Y220C的比例是通过免疫沉淀确定的。热移位分析用于评估JAB-30355-再活化p53-Y220C蛋白的热稳定性。开发了DNA结合试验来评估体外DNA结合活性。开发了p53-luciferase报告系统来评估细胞转录活性。分别进行了qPCR和Western blotting来评估p53下游靶点的转录和转化水平。进行了CellTiter-Glo检测，以评估JAB-30355对携带野生型或Y220C突变TP53的肿瘤细胞系的生存能力的抑制活性。进行了体内PK-PD研究，以评估JAB-30355浓度与p53靶基因表达之间的关系。使用多个包含TP53 Y220C的CDX和PDX小鼠模型来评估JAB-30355的抗肿瘤活性。
结果：免疫沉淀检测和热移位检测结果表明，JAB-30355以剂量依赖的方式有效地恢复了野生型p53样结构，并增强了p53-Y220C的蛋白质稳定性。此外，JAB-30355显著增强了p53-Y220C的DNA结合活性，随后增加了p53靶基因的表达，如CDKN1A、MDM2和PUMA。JAB-30355抑制了多个TP53 Y220C突变癌细胞系的细胞活力，IC50s从0.2到0.7μM不等，并对TP53野生型细胞表现出良好的选择性。总体而言，体外数据表明，JAB-30355是一种强效的选择性p53-Y220C再活化剂。体内PK-PD研究表明，JAB-30355暴露与p53靶基因的激活之间存在良好的相关性。此外，JAB-30355表现出剂量依赖性抗肿瘤活性，在卵巢癌、胰腺癌、胃癌和小细胞肺癌的多个CDX和PDX模型中诱导肿瘤停滞或回归，总体耐受性良好。
结论：JAB-30355是一种高效、选择性和口服生物利用的p53-Y220C再活化剂，将很快在临床领域进行测试。