撰文丨不器
编辑丨于靖
TYK2抑制剂的故事，眼下来到Alumis这一章。
自从2022年Sotyktu获批，制药行业对于其靶点的兴趣不断走高。除了辉瑞、武田等巨头，一批年轻的Biotech也摩拳擦掌。
回报上看，Sotyktu在2023年卖出1.7亿美元。BMS预计，2030年该产品的销售额将超过40亿美元。哪怕家大业大的MNC，40亿美元也是一笔难以不动心的巨款，更遑论靠着VC输血的大多初创公司。
Sotyktu也证明了TYK2抑制剂的科学可行。作为JAK抑制剂家族的一员，TYK2成药时间最晚，却是安全潜力最高的选择。跟其他JAK药物不同，Sotyktu并未携带黑框警告。
然而，TYK2抑制剂第二席的位置至今尚未落定。伴随免疫学赛道形成红海之势，后来者想突破，得拿出实打实的数据。一个负面案例是Ventyx，2023年研发日活动上，它重申旗下资产超越Sotyktu、成为潜在best-in-class产品的可能，但同年11月失望的II期结果出炉后，Ventyx放弃争夺Sotyktu已获批的市场。
成立于2021年的Alumis没有被同行的惨败吓退，反倒接过“革命”大旗。它声称，ESK-001将对Sotyktu构成挑战。
尽管未见详细数据，市场还是抱以期待。3月，Alumis刚获得一笔高达2.59亿美元C轮融资，把第一季度制药行业私营公司的募资规模推向新高。到6月，Alumis便递交IPO申请。节奏如此迅速，不免令人重新想起这个行业技术与资本互相成就的蜜月期。
很大程度上，Alumis的成绩得益于免疫学市场的投资红利。不过，想要将这份幸运延续，这家年轻的Biotech前景还不算特别明朗。
01 人人都爱免疫学
Alumis的IPO是投资者对免疫学兴趣的最新检验，该药物研发领域长期都是MNC和Biotech关注的焦点。
以自身免疫疾病为例，2023年全球药品销售额排名中，强生打造的Stelara、赛诺菲与再生元合作开发的Dupixent，以及艾伯维旗下的Humira都进入前十——尽管Humira的专利已经被突破。
根据公开测算，自身免疫疾病以5%至8%患病率位居第三大慢性病，市场规模仅次于抗肿瘤，近几年催生的资产交易累计接近2000亿美元。例如，光是阿斯利康收购Alexion，金额就高达390亿美元。
去年，制药行业预付金额在5000万美元之上的并购活动共38起，共有7起可以归入自身免疫疾病领域，热度可见一斑。并且，这股热潮蔓延至2024年。
BioPharma Dive收录的数据显示，今年免疫药物开发商被收购的案例已有10起，比此前六年的每一年都要多。其中，7起收购涉及私营公司，最引人注目的交易发生在5月，网页链接{强生以12.5亿美元收购Yellow Jersey Therapeutics}。
与此同时，Mirador Therapeutics、AltruBio、Capstan Therapeutics等几家专注于免疫学的初创公司，也已筹集新一轮超过1亿美元的资金。Alumis则拿到2.59亿美元。
随着Alumis冲击IPO，免疫药物开发商在2024年美国新发行Biotech股票的占比，有望进一步增加。现阶段，11支新股中，免疫学类目下仅有2支。不过即便如此，二级市场好感度走高也是肉眼可见的。
从2023年初算起，前五大IPO的3支新股，也来自免疫药物开发商——Acelyrin、Kyverna Therapeutics和Apogee Therapeutics。
投资银行Baird的董事总经理Mike Perrone稍早前表示，一些趋势朝着正确的方向发展。如果该局面继续保持，“我们可以确信（生物技术行业）最糟糕的时候已经过去了”。照此看，Alumis所专注的免疫学赛道，也预计出现新的爆发。
可以说，通过即将进入临床III期的ESK-001，Alumis已锚定了IPO的几成概率。
美国市场能成功上市的Biotech类型已有所变化。BioPharma Dive的统计提醒，2023年以来进行的28宗IPO中，有一半以上的公司拥有处于中期或后期测试阶段的药物，如果看规模最大的前十宗交易，这一比例则占到9成。
相比之下，只有6家没有药物进入人体试验阶段的Biotech进行定价。它们平均筹集约8800万美元，半数公司的融资额不到1000万美元。
上述情况反映出，投资者正在转向更安全的押注。早前的2020年和2021年，大多数IPO公司要么处于临床前阶段，要么才进入I期临床。
显然，Alumis半只脚踩已在优势的一边。真正的问题是，Alumis如何在上市后将TYK2抑制剂的故事讲下去，尤其在面对MNC的强势布局时？
02 TYK2与巨头们
BMS之所以能拔得TYK2抑制剂的头筹，一个关键节点是2019年。
五年前，BMS以740亿美元的对价收购Celgene。这笔交易虽然是Revlimid为代表的抗肿瘤产品唱主角，但另一些资产也不容小觑。其中，就有已成为“重磅炸弹”的免疫学资产Otezla。
按照市场对Otezla的描述，彼时，它是治疗牛皮癣和银屑病关节炎的唯一一款口服的非生物制剂药品。2018年，Otezla全球销售额超过16亿美元，同比增长26%。而在BMS这边，一款适应症重合的在研TYK2抑制剂，还尚未看到上市日期。
为了争取交易监管方FTC的支持，BMS最终决定将Otezla出售。2019年8月，安进以134亿美元现金将之买下。
不乏业内人士持有异议。然而，BMS更看好TYK2抑制剂治疗免疫疾病的价值。
2011年，全球首款JAK1/2抑制剂Jakafi获得FDA批准，领跑JAK抑制剂市场。Jakafi和其他上市的JAK抑制剂的成功，离不开背后的机制广泛。位于JAK-STAT信号通路核心的JAK，参与了干细胞增殖、分化、凋亡以及免疫调节等多种重要生物学过程。
不过，这个蛋白家族高度相似的同源结构域，使安全性成了大部分JAK抑制剂——采用竞争性的策略，抢先结合相关位点，抑制JAK通路的活化——的“阿喀琉斯之踵”。
也是2019年，FDA表示，全球首个治疗类风湿关节炎的口服JAK抑制剂Xeljanz，存在增加患者血栓和死亡的风险，因此对其说明书加上黑框警告。两年后，辉瑞一项长达6年的研究失败，FDA又一次强调该药“出现严重心脏相关问题和癌症的风险增加”。
Xeljanz的遭遇并非个案。2021年9月，FDA甚至给当时所有用于关节炎的JAK抑制剂作出黑框警告。
事实证明，BMS赌对了。瞄准伪激酶结构域的TYK2抑制剂，既可以起到调控效果，又能最大限度控制脱靶风险。在所有关节炎JAK抑制剂蒙难的一年后，Sotyktu获批上市。
BMS抢滩成功，刺激了相关竞品的交易。同年12月，武田与Nimbus达成40亿美元预付款、20亿美元里程碑款的合作，引进后者的TYK2抑制剂NDI-034858（TAK-279）。5月，武田已启动TAK-279治疗中重度斑块状银屑病的两项国际多中心III期临床研究。
武田的心思，其实与Alumis等Biotech那句“best-in-class TYK2抑制剂”的口号类似。BMS开发Sotyktu过程用到氘代技术，可一些科学家认为，这种变构的挪腾空间不大。换言之，Sotyktu尚有改进空间。
临床前研究中，TAK-279表现出比Sotyktu更强的选择性。根据IIb期临床结果，该候选药物治疗组达到主要终点——PASI 75（银屑病面积和严重程度指数改善75%）的患者比例显著高于对照组。
另一种优化方案的代表是Brepocitinib，一款来自辉瑞的TYK2/JAK1抑制剂。2022年，辉瑞与Roivant成立合资公司Priovant，该资产也转到后者名下。
理论上，同时靶向两个目标，能更大程度抑制与自身免疫相关的关键细胞因子。4月，Priovant透露，Brepocitinib在治疗非感染性葡萄膜炎的II期临床中，达到主要终点和多个关键性次要终点。目前，Brepocitinib已在7项II期临床中获得积极数据。
但回过头来看，Alumis这家准IPO的初创公司有什么？
03 Biotech的生意
上周，美国投行Oppenheimer的一份报告，将昔日“TYK2概念股”Ventyx目标价从12美元下调至10美元。在二级市场，它的现状更差，市值缩水80%左右，仅剩约2亿美元。
某种意义上已沦为明日黄花的Ventyx，自然有不受待见的理由。但对于准备登陆二级市场的Alumis，却不能全然抛开它曾经的同路者。或者说，今天的Alumis，就是那个尚未受挫的Ventyx。
凭借VTX958，当BMS成功、武田入局，Ventyx的股价都出现过大涨。按早期数据，从选择性比较，这款在研TYK2抑制剂优于Sotyktu；免疫活性方面，VTX958同样好过Sotyktu。此外，VTX958的安全性也表现得更好，给药频率更低。
这些差异化足以让外界充满想象：如果Sotyktu是一款销售峰值在40亿美元的大药，为什么VTX958不是？很遗憾，2023年11月II期临床结果公布，这个故事再无下文。
VTX958的遭遇，无疑敲响了TYK2抑制剂开发的警钟。由于JAK家族各成员的激酶结构域非常接近，这类靶点的成药空间狭窄。
通过构象优化，VTX958的选择性比Sotyktu高得多，却未能通过II期临床的检验。假如问题出在试验设计，那么，采取变构策略的ESK-001回旋余地更大。反之，若VTX958的破产指向变构方式的有效性，Alumis就得考虑下更大的功夫摘取胜利果实。
目前，ESK-001的开发进度落后于武田的TAK-279。Alumis希望首先从银屑病关节炎——Sotyktu尚未获批的适应症——为ESK-001打开市场。获得II期数据不久，它计划在今年晚些时候，启动该这方面的III期临床。
从公开信息分析，ESK-001首发适应症的大规模临床开发资金，一方面来自前不久的C轮融资，另外还有此次上市筹集的资金支持。IPO款项，还会用于推进ESK-001在覆盖狼疮和葡萄膜炎上的II期研究。
TYK2抑制剂在系统性红斑狼疮治疗中的作用好坏参半。去年11月，Roivant宣布Brepocitinib的一项相关II期研究失败。不过BMS认为，Sotyktu有足够的前景来启动关键项目。
尚不清楚ESK-001突破的可能性多大。Alumis对其项目的具体情况讳莫如深，偏向利用一些资金动作来为自己造势。例如，在数据保密的情况下获得2.59亿美元C轮融资，似乎让市场反推ESK-001的乐观预期。
值得注意的是，此次IPO的资金，当前唯一明确披露的额度——2300万美元将用于向FronThera支付里程碑付款。根据协议，付款节点取决于对ESK-001在III期临床中完成首例患者给药。
以此来说，Alumis的IPO更像是一场击鼓传花的资本游戏。
把最有希望成为第二款TYK2抑制剂卖给武田的Nimbus，它的CEO Jeb Keiper回应道，他们在这个赛道尚未被追捧时就已开始涉足，累计研究了十余年。而包括Ventyx、Alumis在内的许多其他Biotech，都是从2018年BMS公布IIb期临床数据后才开始布局的。
历史沿革上，ESK-001是Alumis在2021年从海思科下属子公司FronThera获得的。海思科对标Sotyktu的立项工作，则发生在2018年。根据招股书，支付2300万美元后，Alumis仍欠授权方6000万美元的潜在里程碑付款。
虽然并非针对Alumis的最新动作，但Keiper的评价，还是为看待Biotech的上市提供了更多切面。Keiper进一步解释，IPO是一个融资事件，“我们应该上市吗？”的答案是，“我们需要来自公开市场的资本吗？”。有些时候，保持私营公司的状态，他们会拥有更大的研发灵活性。
在2016年与吉利德达成12亿美元的MASH相关项目授权、2022年与武田达成TYK2抑制剂总计60美元的转让协议后，如今，Nimbus正在就抗肿瘤资产进行第三次合作准备。
Alumis明显不愿沿袭Nimbus的道路。当它决定走向IPO，股价波动的命运就已然注定。至于这家年仅三岁的Biotech能否打破Ventyx的“滑铁卢”魔咒，想必很快就能得到验证。
参考资料：
1.Alumis readies IPO to fund rival drug to Bristol Myers’ Sotyktu；BioPharma Dive
2.Alumis Raises $259M Series C, Challenges BMS and Takeda for Autoimmune Markets；BioSpace
3.武田TYK2抑制剂在华启动银屑病3期临床 全球计划招募1600人；智通财经
4.速递 | 疗效翻倍！TYK2/JAK1双重抑制剂挺进3期临床；药明康德
5.Alumis Presents Positive Data from Phase 2 Clinical Trial of ESK-001, an Oral Allosteric TYK2 Inhibitor for the Treatment of Plaque Psoriasis, at AAD Annual Meeting；Alumis
6.Nimbus CEO Jeb Keiper on negotiating a $4B deal and building an unorthodox biotech startup；BioPharma Dive
7.After two Big Pharma deals, Nimbus looks to keep the hits coming；PharmaVoice