撰文丨M
编辑丨于靖
昨夜，一张美国肝病研究学会（AASLD）发文祝贺Madrigal公司药物Resmetirom获FDA批准治疗非酒精性脂肪肝（MASH，也称NASH）的截图在社交媒体上传开，但该消息很快被删除，Madrigal也回应称尚未收到FDA通知，在股民面前玩了一道乌龙。
几小时后，Madrigal官网发文正式宣布收到FDA批准Resmetirom的通知。消息出后，截止到北京时间今晨8:34，Madrigal盘后交易股价涨24.07%，至每股302.20美元。
公告显示，该药物相关MAESTRO-NASH作为一项结果研究仍在进行中，旨在产生验证性数据，如果这些数据是积极的，将有助于验证临床益处，并可能支持完全批准。第二项正在进行的结局试验正在评估接受Rezdiffra治疗的代偿性高的NASH肝硬化患者与安慰剂治疗患者发生肝失代偿事件的进展情况。
重要的是，Rezdiffra的处方信息不包括肝活检诊断要求，且该药物预计将于4月进入美国专业药房网络进行分销。
这次不是乌龙，终于可以说MASH治疗药物进入“元年”。
01 无需肝穿活检，销售峰值或达55亿美元
MASH领域面临的最大挑战之一是如何识别、定义和测量该疾病及其改善，包括在临床试验中需要满足的主要终点。
Madrigal首席执行官Bill Sibold在批准前接受Fierce Pharma采访时表示，医生通常对使用FibroScan等非侵入性工具诊断MASH感到满意，因此不会需要进行活检。
虽说肝脏活检是目前的金标准，但其程序对MASH来说并非完美。肝脏是一个大器官，而活组织检查只能捕捉到它的一小部分，此外，患者往往不喜欢活组织检查，而且存在出血等风险。一旦药物得到批准和可用但要求肝活检，那在常规临床使用上将又是一笔昂贵的额外费用。
目前，已有多家大型机构正在努力建立MASH和非酒精性脂肪性肝病的非侵入性标志物和临床终点。
考虑到以上情况，Madrigal并不期望FDA提出活检要求，因此也不会在报销讨论中受到付款人的抵制。
同时，Madrigal对Rezdivra的定价情况是，在没有任何折扣的情况下，批发收购成本为4.74万美元。临床与经济评论研究所（Institute for Clinical and Economic Review）的成本监督机构认为，如果该药物的净价格在每年3.96万美元至5.01万美元之间，那么该药物在普通门槛下将具有成本效益。
Evercore ISI分析师估计，根据无活检要求标签，到2030年，Rezdiffra的全球销售额可能达到约26亿美元，峰值时可能达到55亿美元。基于Madrigal的数据，目前约有31.5万名患有MASH并在2期或3期（F2和F3）出现严重纤维化的美国患者正在接受专家的治疗。
02 FXR、THR-β和FGF21靶点之争
MASH的患者基数相当庞大，存在巨大的未被满足的临床治疗需求。根据流行病学数据，全球MASH患病人数从2016年的3.1亿上升到2020年的3.5亿，并预计到2030年将达到4.9亿。
Evaluate Pharm和弗若斯特沙利文预测，到2025年，全球MASH药物市场规模可达350~400亿美元。
然而，虽然2000年前后已有最初一批研究者开始探索可行的治疗方案，但直到昨夜Resmetirom获批前，全球都未出现MASH治疗药物获得美国FDA、欧洲EMA的批准。
原因在于，MASH致病机理复杂，且替代重点评价标准较高，长期以来FDA要求MASH新药临床批准要求的两个替代终点——肝纤维化改善和MASH缓解，需采用肝穿刺活组织进行病理学评价，而非影像学评价、血清学评价结果作为评判标准。
在MASH领域，长期以来被看好的是FXR和THR-β靶点。代表者分别是两次折戟NDA环节的Intercept奥贝胆酸（OCA），以及Madrigal的Resmetirom。
FXR（法尼醇X受体）是核受体超家族的成员之一，该受体于1995年由Forman等发现，因其转录活性可被法尼醇及其代谢物增强而命名，后研究发现胆汁酸是FXR的内源性配体，因此FXR又称胆汁酸受体。
该受体FXR参与维持内源活性物质的稳态并参与多个病理过程，具有广泛的生物活性，可以负调控胆汁酸合成、调控胆汁酸外排、调控脂代谢和糖代谢。
迄今为止，FXR激动剂的研究较为成熟。多个FXR激动剂已进入临床研究阶段，用于治疗多种肝病，包括原发性胆汁性肝硬化和非酒精性脂肪肝疾病（MAFLD）和MASH。
2016年5月，OCA被FDA正式批准用于临床治疗对熊去氧胆酸（UDCA）无反应或不耐受的原发性胆汁性胆管炎（PBC），但其副作用如严重的瘙痒症状，却限制它在临床上的应用。另外，较高剂量OCA导致晚期肝病患者和肝硬化患者出现肝功能恶化，因此，2018年初FDA发出“黑框警告”。
OCA的临床试验表明，广泛的FXR激活破坏了胆固醇的稳态，长期的药理阻断可能会产生严重后果。而靶向激活肝细胞而非促炎细胞的FXR受体，可能是安全利用FXR作为药物靶点的最佳途径。其次，可以联合使用FXR拮抗剂，保护促炎细胞的FXR受体，以减少相关的副作用。
另一备受关注的靶点是THR-β（甲状腺激素受体β亚型）。
该受体在人体肝脏中高表达，能够调节脂代谢，降低LDL-C、甘油三酯和致动脉粥样硬化性脂蛋白。同时，THR-β可以通过促进脂肪酸的分解和刺激线粒体的生物发生，减少脂肪毒性并改善肝功能，进而减少肝脏脂肪。通常，MASH患者肝脏的THR-β功能弱于健康人，加重了线粒体功能异常和脂肪毒性。
因此，THR-β激动剂具备单药调控多种肝脏通路来治疗MASH的潜力，包括：调控脂肪合成、调控脂肪酸氧化作用、调控胆固醇代谢，以及调控线粒体功能，通过抑制TGF-β信号通路发挥抗炎和抗纤维化作用。
Madrigal手握最受期待的THR-β类MASH药物，就是今日获批的Resmetirom。目前，针对该药物已经开展了4项III期临床试验，分别为MAESTRO-NASH、MAESTRO-NAFLD-1、MAESTRO-NAFLD-OLE，以及MAESTRO-NASH-OUTCOMES研究。
而FGF21靶点则属于后起之秀。成纤维细胞生长因子21（FGF21）是一种主要由肝细胞分泌的蛋白，可以作用于不同的FGFR受体，介导对脂肪组织代谢的直接自分泌作用，减少肝脏脂肪和炎症，逆转纤维化。
具有代表性的公司Akero的长效Fc-FGF21融合蛋白Efruxifermin，是这一路线中进度最快的管线，该药物临床试验十分坎坷，但近期数据尤其亮眼。
03 GLP类药物突袭MASH赛场
MASH赛道的戏剧性发展，可以说吊足了众人胃口。
曾经进展最快的、年年被捧称将是首款MASH药物的OCA，从2019年开始两次递交NDA，两次收获CRL。面对失败，Intercept公司最终选择卖身——2023年9月宣布以8亿美元被意大利制药公司Alfasigma收购。
当然，也有人一开始就对Intercept没报太高期望，反而认为速度上的第二名——Madrigal，才是最有希望打破MASH赛道僵局的公司。
原因多种多样，比如临床数据比OCA更好（一点）、THR-β靶点更有希望、临床试验设计更合理等等。也有人从敏感的二级市场反推，MASH领域的常态是，任一靶点受挫都会导致全赛道绝大多数公司股价下跌，而两三年前开始“当FXR靶点临床受挫时，Madrigal公司的股价受到影响并不大”。而且，同样有趣的是，去年年初Madrigal公司的市值已是当时Intercept的五倍，那时Intercept还是MASH领域扛大旗者。
总之，市场期待在多次临近撞线的讨论中早已拉满。昨夜乌龙事件时，有投资者预测，即使获批结果公布，股价涨幅预计也不会超过30%-40%。更乐观的券商认为，获批后股价应该在每股405美元左右。
还有不少人表示，Madrigal在Resmetirom获批过后，下一步可能是被大药厂收购的消息。毕竟今年1月底这家公司刚官宣了新首席商务官Mark Barrett的任命，而Barrett在商务合作、收并购上从业经验丰富。
当然，这一猜测更多是基于风云莫测的赛道现实。Madrigal的撞线是一个历史性时刻，该药物很有希望成为治疗MASH的基础标准疗法。但是，最核心的竞争对手——GLP-1类药物，似乎有着分分钟扭转乾坤的力量。
从临床数据来看，Madrigal的Resmetirom治疗52周后，患者肝脏脂肪水平平均降低51%。默沙东开发的Efinopegdutide用药24周，患者肝脏脂肪降低72.7%。礼来的三靶减肥药GGG Retatrutide用药48周，患者肝脏脂肪降低率高达86%。
减肥药物的突袭，给诸如Madrigal这类传统MASH药物公司带来降维打击。
随着GLP类减肥药的普及，很可能MASH患者群体规模将大幅降低，300亿市场空间被强力压缩。另一种更残忍的可能是，MASH疗法直接被GLP类药物所替代。
显然，尽管大多数人认为Resmetirom确实有实力获批，昨晚乌龙事件之后，短时间内Madrigal的股价却不升反而小幅下降，北京时间今晨盘后交易涨幅仅有24.07%，正是印证了上述担忧。
大水养大鱼，MASH的池子当然够大，只不过养出的也可能是从减肥市场游来的大鱼。
参考资料：
1.FDA approves first MASH drug: Madrigal's Rezdiffra breaks ground in notorious biopharma graveyard；Fierce Pharma
2.NASH等代谢疾病热门靶点——FXR受体，激动or拮抗 ？；药渡
3.被围剿的MASH：第一位置不稳，市场“钱景”很迷；氨基观察
4.Madrigal官网