撰文丨不器
编辑丨Jim
年销250亿美元的Keytruda背后，PD-1阵营的风头，眼看快要被GLP-1这边盖过了。
面临普遍供不应求的情况，2023年，先有诺和诺德靠着司美格鲁肽（Ozempic、Rybelsus、Wegovy），卖出近212亿美元；后有礼来披露，GLP-1/GIP双受体激动剂替尔泊肽（Mounjaro、Zepbound）营收达到53.39亿美元，同比增长970%。
GLP-1掀起的造富神话，似乎还没到终了时分。如果说诺和控股165亿美元的并购只是产能之争，那么，礼来的算盘就可谓响到了降糖减肥之外——非酒精性脂肪肝（NASH）的战场。
在礼来最新的年报中，一项篇幅不多的临床试验结果，像是一颗炸弹，砸在开发NASH新药的Biotech身上。长期以来，一批探索者扎入这个领域，并逐渐迎来上市大考。然而，礼来的数据表明，替尔泊肽可能会颠覆这个刚刚起步的市场。
随着礼来消息发布，NASH的概念股遭到了大规模抛售。
Madrigal股价三连降，2月6日重挫11.3%，次日又下跌8.6%，2月8日继续跳水9.11%；Akero股价同样惨不忍睹，前后下滑12.3%、0.3%；而2月6日，89bio股价更是暴跌17%。
但是，市场也不乏声音对替尔泊肽的最终成功表达疑虑。不可否认，业界对NASH的认识已取得不小的进展，可跨入这块鲜有人迹之地，谨慎，永远是乐观的定冠词。
01 新药坟场
作为一种代谢紊乱疾病，NASH是非酒精性脂肪肝（NAFLD）进展成肝硬化、肝衰竭或肝细胞癌等终末期肝病的关键阶段。NASH的全球发病率超过5%，却至今仅在印度获批一款对症药物。
这种剪刀差，自然造就了巨大的想象空间。弗若斯特沙利文做过预计，到2030年，全球NASH患者达到4.9亿，相关药物市场将增长至322亿美元。曾几何时，开发NASH新药的Biotech可谓过江之鲫。
Intercept一度是当之无愧的领头羊。2015年，奥贝胆酸治疗NASH肝纤维化被FDA授予突破性疗法认定。4年后，Intercept向FDA递交了该适应症的NDA申请，正式吹响冲锋号。
作为一种FXR激动剂，奥贝胆酸在NASH方面的作用机制相对受到业内认可，即负调控胆汁酸合成、调控胆汁酸外排、调控脂代谢和糖代谢。但这次上市申请所依赖的数据，却并非十全十美，安全性问题确实十分明显。
具体来说，奥贝胆酸高剂量组瘙痒发生率高达51%，安慰剂组这一数值为19%。此外，该疗法还会导致低密度脂蛋白胆固醇升高，高低剂量组发生率均为17%，而安慰剂组这一数值为7%。这说明，奥贝胆酸治疗存在着潜在的心血管风险。
在FDA拒绝加速批准、建议提交III期临床研究其他中期疗效和安全性数据后，2023年1月，Intercept再次将奥贝胆酸送入考场。半年后，该药终究没能逆天改命。不算坚实的疗效，加上如影随形的副作用，令这次拒绝成为压垮Intercept的最后一根稻草。
随着CRL的公布，Intercept首先叫停所有与NASH相关的投资，重组公司业务，裁剪超三成人员，以加强其对罕见和严重肝脏疾病的关注。随后的9月，新蓝图尚未兑现，Intercept便作价约8亿美元卖身Alfasigma。
Intercept的惨淡收场并非个案。一众大小药企，都可以从中找到共鸣。
2023年2月，布局NASH的Arrowhead称，强生已将在研药物ARO-PNPLA 3（此前叫JNJ-75220795）的全部权利退回。这款RNAi疗法通过降低肝脏中PNPLA 3的表达发挥作用，但强生看不到希望。
另一家巨头辉瑞，也在2021年宣布放弃处于II期临床的NASH资产。它曾试图证明，抑制果糖的代谢可以避免NAFLD的影响。而在此之前，辉瑞还放弃了另外两款NASH在研新药。
Biotech也好不到哪去。2020年，Genfit所开发的PPARα/δ双重激动剂elafibranor的III期临床中期分析不敌安慰剂。起初，Genfit还抱有幻想，试图在某些亚组里证明该药的优势，但两个月后，它便叫停elafibranor的研究。
GlobalData的数据显示，2023年，84项NASH资产中，只有4项进入III期临床，占比仅5%，这一事实多少可以反映开发新药难度之大。
尽管如此，在巨大利润吸引下，仍有众多药企迎难而上，发起抢滩登陆战。Madrigal、Akero以及新入局的BI、诺和诺德、礼来等巨头，都希望推出自己的NASH产品。从当前来看，市场对礼来的兴趣，甚至可以说超过所谓的概念股。
02 让子弹飞
替尔泊肽杀入NASH市场，并非一时兴起。2023年欧洲肝脏研究协会（EASL）年会期间，业内人士就强调了肝脏疾病的代谢基础。
近年来，各种协会组织先后提议，将NASH带有“脂肪”和“酒精”容易引起歧视倾向的表达删除，改用更加准确的代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）。NAFLD的称呼，也换成代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD）。
2023年易名共识背后，是研究取得的进展，尤其是GLP-1降糖药物在肥胖症领域取得的突破，大多数被归类为NAFLD的疾病，与肥胖、胰岛素抵抗、高胆固醇或高血脂等代谢因素产生关联。
FDA已批准替尔泊肽用于治疗2型糖尿病（商品名Mounjaro）和肥胖（商品名Zepbound）。在过去的一年里，GLP-1类药物甚至动摇了从休闲食品到航空公司等行业的股票，外界预期，它可能对人们的健康和习惯产生巨大影响。
2月6日年报发布当天，礼来更新了替尔泊肽用于MASH的研究结果，为自己的破局提供更多底气。
对于MASH患者来说，主要的担忧是肝脏上疤痕组织的积累，这个过程被称为纤维化，最终会导致肝硬化和肝功能衰竭。在II期临床中，73.9%接受高剂量替尔泊肽治疗的患者在52周后没有出现MASH，也没有发生肝纤维化恶化，与之对比，只有12.6%的安慰剂组人群达到这一目标。
该研究还观察了患者是否经历了纤维化的减少。礼来表示，这些结果具有临床意义。
投资者电话会议上，礼来首席科学家Daniel Skovronsky说，这项研究还没有统计学上的支持来衡量纤维化的减少。但他声称，研究结果显示，与安慰剂相比，在替尔泊肽所有剂量组的参与者中，至少减少一个纤维化阶段且MASH没有恶化的比例，具有临床意义的治疗效果。
替尔泊肽在改善纤维化方面到底有多好，这是一个重要的问题，当礼来公布研究的全部结果时，公众会得到完整的答案。
但礼来目前的数据，似乎已经加深了那些看好过去MASH领域明星Biotech的投资者担忧——替尔泊肽跟司美格鲁肽一样，会蚕食患者对于治疗MASH的特定分子的需求。它们在2型糖尿病和肥胖症方面卓有成效，而这两项指标被视作MASH的主要危险因素。
Madrigal、Akero和89bio的开发MASH候选药物里，最接近上市的是来自Madrigal的THR-β激动剂resmetirom，FDA将在3月做出审批决定。
临床数据显示，接受80mg和100mg的resmetirom治疗52周后，两组患者MASH缓解率分别为26%和30%，而安慰剂组为10%。对于肝纤维化，resmetirom组分别有24%（80mg）和26%（100mg）观察到纤维化改善≥1级且MASLD活动评分没有恶化，而相同标准下在接受安慰剂治疗的患者中仅有14%。
由于缺乏替尔泊肽的详细信息，分析师认为，很难将其与Madrigal、Akero和89bio的产品进行比较。一些业内人士说，MASH市场将足够大，可以容纳多种药物，而另一些则批评，替尔泊肽在纤维化方面尚未看到统计学上的显著改善。
“虽然我们承认，替尔泊肽在没有纤维化恶化的情况下显著改善了MASH缓解，这是该研究的主要终点，但我们认为，要成为一种有效的MASH疗法，临床数据还必须伴随着纤维化的显著改善。”William Blair分析师Andy Hsieh写道。
将GLP-1类药物推向MASH的努力中，也有见Biotech的身影，例如Viking，它所开发的候选产品原理与礼来的产品类似。或许因为这样，在后者公布II期数据时，Viking的股价整体表现平稳。
要论负面，2023年，阿斯利康从其II期产品线中剔除了GLP-1/Glucagon双受体激动剂cotadutide，该产品于2022年进入MASH试验。但这家巨头放弃的原因，并非疗效，而是无法招募足够的患者。
所以，考虑到目前的行情，也有人认为，礼来的药物将占据市场主导地位。但在此之前，这家巨头仍需要继续走完接下来的临床研究。新药开发之路上，不确定性永远是最大的确定性。
Madrigal即将到来的大考，是否会替MASH领域的概念股扳回一局，答案很快揭晓。
参考资料：
1、Eli Lilly and Company Q4 2023 Earnings Call；Lilly
2、Liver Disease Biotechs’ Stocks Crash on Eli Lilly’s Mounjaro Data；Barron's
3、Genfit cans phase 3 NASH trial after failing interim analysis；Fierce Biotech
4、Biotech’s battle against NASH: The ongoing pursuit of an effective treatment；Labiotech.eu