撰稿｜Daisy
编辑｜于靖
尽管新冠在5月被WHO宣布为不再构成“国际关注的突发公共卫生事件”，但这并不意味着大流行的终结。全球多个国家地区，新冠持续造成大规模的感染和死亡，药物和疫苗仍是亟需。
5月，FDA正式批准Paxlovid的上市，某种程度可看作是对上述现实的回应。在此之前，Paxlovid以EUA的形式在市场中销售，2022年为辉瑞带来220亿美元的销售收入。随着Paxlovid成为首个被FDA批准的新冠口服治疗药物，辉瑞有望在更多的空间施展拳脚。
除了辉瑞之外，更多药企也迎来商业化时刻。相比4月仅一款药物获批，5月获得FDA放行的新药可谓是“井喷”：从双抗到抗生素，从罕见病到糖尿病，共有7款药物进入获批名单，外加一款成像剂18F-rhPSMA-7.3 PET，后者是一种放射性混合前列腺特异性膜抗原（PSMA）-PET成像剂，用于前列腺癌诊断成像。
FDA对解决临床需求的“首款”疗法颇有好感，但并不意味着，如果机制不是首创就缺乏机会，Epkinly就是一个例证。在FDA已批准首款CD20/CD3双抗仅半年的情况下，Epkinly从弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）细分适应症切入，拿下该领域的头筹。
不过，“躲进小楼成一统”的Epkinly，还需要考虑后续的挑战者。很快到来的7月，罗氏推出的竞品将在DLBCL赛道迎来FDA的大考。后新冠时代，这样的追逐竞争或许还将频繁上演。
01 Elfabrio，更长半衰期的罕见病疗法
法布里病是一种X连锁遗传性疾病，由一种称为球状神经酰胺（Gb3）的脂肪物质异常沉积在人体全身的血管壁中引起。Gb3在细胞中的堆积会对重要器官造成严重损害，如肾脏、心脏、神经、眼睛、肠道和皮肤。
5月9日，Elfabrio（pegunigalsidase alfa）获FDA批准上市，用于治疗法布里病成年患者。该药由Chiesi Global Rare Diseases和Protalix BioTherapeutics合作开发，已在5月5日获得欧盟委员会（EC）的上市许可。
Elfabrio是一种聚乙二醇化酶替代疗法（ERT），是一种在植物细胞培养物表达，并通过化学修饰稳定的重组α-半乳糖苷酶A，旨在提供一个长的半衰期。
目前，该药已在超过140名患者中进行了综合全面的临床开发计划，在ERT初治和经治患者中进行了研究，并随访治疗长达7.5年。试验数据显示，Elfabrio在控制肾小球滤过率（eGFR）下降方面的疗效与获批酶替代疗法agalsidase beta相比，达到非劣效性标准，试验达到主要终点。在试验中，Elfabrio的耐受性通常很好，大多数不良事件的严重程度为轻度或中度。
据统计，每40000人中就有3人发生法布里病，该病的男性患者会重于女性患者，男性患者预期寿命减少约10-20年，女性患者减少约6-10年。
法布里病的治疗主要为酶替代疗法，每两周进行一次静脉注射或静脉输注。市场上，已有几种治疗法布里病的疗法获批，包括赛诺菲的Fabrazyme、Shire公司的Replagal以及Amicus Therapeutics的Galafold。Fabrazyme和Replagal都是基因重组蛋白质，通过静脉输注的方式来补充体内缺乏的a-Gal A。
02 Veozah，市场规模有望高达15亿美元
5月12日，FDA批准首款用于治疗血管舒缩症状（VMS）的口服非激素疗法上市，该药是来自安斯泰来用于治疗绝经相关中度至重度VMS的新药Veozah（fezolinetant）。安斯泰来的相关定价信息显示，Veozah治疗费用每月550美元，全年6600美元。
Veozah最早由比利时药企Ogeda开发，安斯泰来在2017年以5亿欧元（约合5.34亿美元）收购Ogeda时获得该款药物。
作为一款口服选择性神经激肽3受体（NK3）拮抗剂，Veozah是通过阻断NK3与Kisspeptin/神经激肽/强啡肽（KNDy）神经元的结合，调节大脑体温调节中枢（下丘脑）的神经元活动，以降低绝经相关中重度VMS的频率和严重程度。
此次批准是基于BRIGHT SKY项目的积极结果，包括3项III期临床试验（SKYLIGHT 1/2/4），在美国、加拿大和欧洲共招募了超过3000例患有血管舒缩症状的女性。SKYLIGHT 1和SKYLIGHT 2关键性研究结果，验证了Veozah治疗绝经期相关的中度至重度血管舒缩症状的疗效和安全性。SKYLIGHT 4安全研究的数据，进一步验证了Veozah的长期安全性。
VMS是最常见的更年期相关症状，绝经期女性有80%会发生潮热，症状包括周期性的出汗、发红、寒冷，每次持续几分钟。安斯泰来预计，到2025年，美国会有2500万女性收到该症状的困扰。据预测，2027年Veozah市场规模有望高达15亿美元。
目前，同样布局该领域的还有拜耳、赛诺菲、第一三共等MNC，其中拜耳的进展最快，旗下药物Elinzanetant已进入临床III期。Elinzanetant是NK1和NK3受体拮抗剂，初期临床结果同样展示显著优越的VMS发生频率与严重程度降低及良好安全性。从进度和疗效来看，Elinzanetant将是Veozah的强劲竞争对手。
图源：中康产业研究院
03 Miebo，直接针对泪液蒸发治疗干眼症
5月18日，博士伦（Bausch+Lomb）和Novaliq宣布，FDA已批准全氟己基辛烷滴眼液（Miebo，NOV03滴眼液）上市，用于治疗干眼症的体征和症状，这是一种直接针对泪液蒸发的干眼症创新疗法。该滴眼液采用多剂量5mL瓶装，预计将于2023年下半年推向美国市场。
值得一提的是，恒瑞医药拥有该药在中国的独家权利，并已经在中国递交该药的上市申请。2019年11月，恒瑞医药以11.6亿美元引进Novaliq两款干眼病药物CyclASol™（SHR8028）和NOV03（SHR8058）在中国的临床开发、生产和市场销售的独家权利。目前，这两款产品均已在国内申报上市。2019年12月，博士伦的母公司博士康（Bausch Health）与Novaliq就NOV03达成合作协议，获得其在美国和加拿大开发及商业化权益。
NOV03是由Novaliq利用其专有无水药物递送技术EyeSol开发的一款潜在first-in-class产品，活性成分为全氟己基辛烷。EyeSol技术可提高传统水不溶性或不稳定药物的溶解度和稳定性，从而使滴眼液具有更好的溶解性、稳定性、生物利用度、安全性和舒适性。临床研究显示，NOV03能使泪膜脂质层稳定并防止泪液过强蒸发。此外，已有研究表明NOV03能够穿透睑板腺，改善眼睑质量，并增强睑板腺分泌功能。
关键III期GOBI和MOJAVE的研究结果显示，患者早在第15天和第57天出现症状缓解，两项研究中观察到的VAS眼干评分均有统计学显著降低；此外，在第15天和第57天，两项研究均观察到有利于NOV03的tCFS显著减少。此外，NOV03耐受性良好，治疗相关不良事件（TEAE）发生率低于2%。总之，治疗组和安慰剂组报告的至少一次TEAE发生率相似，分别为12.9%和12.3%。
角膜和白内障外科医生Preeya Gupta说：“在两项关键的临床试验中，NOV03通过持续改善干眼症的症状和体征来解决睑板腺功能障碍的持续性和慢性本质。由于NOV03抑制泪液蒸发，对于泪液蒸发超过泪液供应的患者可能是一种合适的治疗选择。”
04 Epkinly，美国DLBCL首款双抗疗法
作为非霍奇金淋巴瘤（NHL）中最常见的一种类型，DLBCL全球发病率占比近三成。针对DLBCL的常规治疗方法，包括挽救性化疗、单抗、ADC、自体造血干细胞移植、CAR-T等。但因为DLBCL的高度异质性，仍有很多患者面临复发风险，治疗效果不尽如人意。具有“1+1＞2”潜力的双抗，自然被科学家们青眼有加。
2018年，ASH大会上，再生元公布CD20/CD3双抗Odronextamab的I期概念验证研究数据，强调在DLBCL中观察到100%的总体响应率，其中80%患者CR，20%患者PR；罗氏Glofitamab在今年3月成功拿到加拿大的通行证；而美国市场上，Epkinly（Epcoritamab）成功获批。
5月19日，艾伯维与Genmab宣布，Epkinly获FDA批准，用于治疗接受二线或多线系统治疗后的R/R DLBCL患者。
作为Genmab利用其专有的DuoBody技术开发的一款IgG1双抗，Epkinly可同时靶向T细胞上的CD3和B细胞上的CD20，诱导T细胞杀伤CD20+细胞。2020年6月，艾伯维与Genmab达成协议，共同开发和商业化包括该产品在内的3款双抗。
此次Epcoritamab获批基于I/II期EPCORE NHL-1研究，结果显示，受试者的ORR为61%，CR为38%，mDOR为15.6个月。其中，39%的患者曾接受过CAR-T细胞疗法，29%的患者对CAR-T细胞疗法产生耐药性。
安全性方面，CD20/CD3双抗可能会引起一种免疫过度反应，即细胞因子释放综合征（CRS）。Epcoritamab的CRS发生率为49.7%，对比Glofitamab的63%，前者似乎拥有更高的安全性。此外，皮下给药方式也是Epcoritamab的优势之一。
在探索将CD20/CD3双抗用于新诊断的DLBCL的联合方案上，艾伯维和Genmab最近启动了III期EPCORE DLBCL-2试验，在标准R-CHOP方案的基础上使用Epcoritamab。罗氏计划，今年也将在同样的配置中启动Glofitamab的III期试验。
William Blair的分析师在一份报告中表示，到目前为止，Epcoritamab的疗效和安全性数据表明，它可能是CD20/CD3双抗中的best-in-class产品。今年2月，SVB Securities的一个团队预测，2036年专利悬崖之前，Epcoritamab在美国潜在销售峰值接近30亿美元，且该药物在美国以外的地区也可以获得类似的销量。
05 Xacduro，对抗致死率过半的疾病
5月23日，FDA批准Innoviva的抗生素组合型药物Xacduro（sulbactam and durlobactam）上市，用于治疗18岁及以上患者由鲍曼不动杆菌-醋酸钙复合菌（不动杆菌属）敏感分离株引起的医院获得性细菌性肺炎和呼吸机相关细菌性肺炎（HABP/VABP），但该药不适用于治疗由除不动杆菌敏感分离株以外的病原体引起的HABP/VABP。
Xacduro由阿斯利康的分拆公司Entasis开发，曾获得FDA的快速通道资格与优先审评资格。Innoviva在去年收购了该公司，再鼎医药拥有Xacduro包含在中国与其他亚洲国家与地区的开发和商业化的独家授权。
鲍曼不动杆菌又称鲍氏不动杆菌，属于革兰氏阴性菌，是一种机会性人类病原体，主要感染免疫功能低下的危重患者，通常会导致严重的肺炎和血流感染，最常见于医疗机构。CARSS的2019年度报告显示，中国2019年有超过23万例不动杆菌感染，而实际发病率估计远大于这个数字。在提供最佳治疗的情况下，中国鲍曼不动杆菌感染的死亡率约为50%。
FDA的批准基于III期ATTACK试验，共有177名因具碳青霉烯耐药性的鲍曼不动杆菌感染而住院的成年肺炎患者入组。
结果显示，患者接受Xacduro或科利斯汀（colistin，一种对照抗生素）的治疗，最长达14天。两个治疗组也都接受了额外抗生素亚胺培南/西司他丁（imipenem/cilastatin）的背景治疗。接受Xacduro治疗的患者中，有19%（63名患者中的12名）死亡，而接受科利斯汀治疗的患者中，32%（62名患者中的20名）死亡；这证明了Xacduro与科利斯汀相比具有非劣效性。
Innoviva表示，计划在今年晚些时候为患者提供Xacduro，为FDA近年来批准的为数不多的新抗生素名单添加一个新成员。
06 Paxlovid，正式获批治疗COVID-19
2021年12月，Paxlovid在美国根据紧急使用授权（EUA）上市，迄今为止，美国已开具了超过1160万个Paxlovid疗程。
5月25日，Paxlovid在COVID-19中更进了一步。FDA正式批准Paxlovid用于治疗成人患者的轻至中度COVID-19感染者，这些患者处于严重COVID-19进展的高风险之中。
这次Paxlovid获批得到了EPIC-HR临床试验的支持，该试验旨在研究Paxlovid对非住院症状明显的成年患者（18岁及以上）的治疗作用。患者是具有特定严重疾病进展风险因素的18岁及以上成年人，或者60岁及以上无论是否存在慢性病史。所有患者都没有接种COVID-19疫苗，也没有在先前感染过COVID-19。
数据显示，与安慰剂相比，在症状发作后5天内开始接受Paxlovid治疗的患者，到第28天，COVID-19相关住院或因任何原因死亡的风险降低了86%。II/III期EPIC-SR（标准风险患者COVID-19蛋白酶抑制评估）研究的次要终点结果的进一步显示，到第28天，治疗组的COVID-19相关住院或因任何原因死亡的人数显著减少。
图源：NJEM论文：DOI:10.1056/NEJMoa2118542
在Paxlovid治疗组中，仅有0.9%的感染者因COVID-19而导致住院或死亡，安慰剂组中的数据为6.5%。Paxlovid的效果在已对COVID-19形成免疫力的患者身上也得到了验证。在EPIC-HR试验中的抗体阳性患者中，接受Paxlovid治疗的患者在28天内因任何原因而导致COVID-19相关的住院或死亡的风险为0.2%，而接受安慰剂治疗的患者的风险为1.7%。
EPIC-HR和EPIC-SR这两项随机对照试验，还提供了有关COVID-19反弹的信息。来自这两项试验的数据表明，SARS-CoV-2（RNA或病毒）脱落或COVID-19症状在患者中只有极小部分出现反弹，而且在接受Paxlovid治疗和接受安慰剂治疗的患者中都有发生。根据目前研究结构提供给FDA的数据，目前还没有明确的证据表明Paxlovid治疗与COVID-19反弹之间存在关联。
最近关于Paxlovid的真实世界研究也支持辉瑞EPIC临床项目的疗效结论，并且提供了关于Paxlovid在奥密克戎亚系作为主要流行株的环境中使用以及发生高水平的预先存在免疫的更多数据。这些真实世界的研究还表明，Paxlovid对接种疫苗和未接种疫苗的高风险患者都有效。
07 Inpefa，命途多舛的SGLT-1/2抑制剂
5月26日，Lexicon Pharmaceuticals宣布，FDA已批准SGLT-1/2双效抑制剂Sotagliflozin（Inpefa）的上市申请，用于降低成人患者的心血管死亡、因心力衰竭而住院或接受急救的风险。
这些患者患有心力衰竭，或患有2型糖尿病、慢性肾病，并携带其它心血管疾病风险因子。Inpefa获批用于治疗具各种范围左心室射血分数的患者，包括射血分数保留型（HFpEF）和射血分数降低型（HFrEF）在内，且可用于有或无糖尿病的患者。
Inpefa是一双重抑制剂，同时靶向负责葡萄糖调节的两种钠葡萄糖协同转运蛋白（SGLT-1和SGLT-2）。SGLT-1负责胃肠道中的葡萄糖吸收，SGLT-2则负责肾脏里的葡萄糖重吸收。Inpefa已在欧盟获批用作胰岛素治疗的辅助药物，以改善1型糖尿病成人患者的血糖控制。
此次Inpefa的获批是根据其在两项III期临床试验（SOLOIST-WHF和SCORED）中的研究结果，共计招募近1.2万名患者。SOLOIST-WHF的结果显示，与安慰剂相比，Inpefa显著降低患者因心力衰竭住院、因心力衰竭紧急就诊以及心血管死亡的复合风险达33%。这些患者皆曾在近期因心力衰竭加重而住院。
图源：康心有道
两项试验均达到各自的主要终点（主要复合终点为心血管死亡、因心力衰竭住院人数和因心力衰竭急诊），两项试验的总体耐受性与安慰剂相似。中位数随访时间16个月，结果显示Inpefa治疗可以显著降低2型糖尿病合并中度肾功能受损且伴心血管危险因素患者的心血管死亡、因心衰住院或因心衰急诊的复合终点事件发生率。
Inpefa的FDA上市之路可谓是一路波折。
2015年赛诺菲与Lexicon达成合作开发Inpefa，该药2019年先后经历FDA拒绝NDA、在EMA获批上市、遭赛诺菲分手；2020年，Lexicon宣布拓展新的适应症结果；2021年提交Inpefa治疗成人2型糖尿病患者心力衰竭的NDA，但又于次年2月自愿撤回；2022年5月，Lexicon重新提交Inpefa治疗心力衰竭的NDA，并于同年7月获得FDA受理。
参考文献：
1、FDA官网
2、数亿女性患者福音，全球首创全新机制非激素药物获批上市！；新康界
3、速递 | 干眼症新药获FDA批准上市，恒瑞医药拥有中国权益；医药观澜
4、FDA批准Xacduro（舒巴坦和杜洛巴坦）用于治疗由不动杆菌引起的严重感染；香港济民药业
5、重磅！FDA正式批准Paxlovid用于治疗轻度至中度的潜在高危COVID-19成人感染者；BioMedadv
6、祝贺！治疗广泛心衰患者，FDA今日批准新药上市；药明康德
7、SGLT1/2抑制剂「索格列净」获FDA批准上市，治疗心力衰竭；医药魔法Info
8、Blue Earth Diagnostics宣布18F-rhPSMA-7.3在3期LIGHTHOUSE试验的疗效和安全性结果；汇佳生物