撰文｜顾津明
编辑｜于靖
6月23日，中国生物制药发布公告，拟以总价1.61亿美元（约10.8亿人民币）或每股7.12美元的价格，收购在美国Nasdaq上市的F-star Therapeutics（以下简称F-star）。这一消息立刻在业内引起轰动，F-star股价也应声大涨，当日涨幅近60%，每股报收6.36美元（图1）。
对于一家有自主双抗平台、4个临床项目、90人规模、在英国/美国有2个Site的公司来说，这个交易成本确实属于“白菜价”。要知道，去年6月BMS从Agenus买入一个还未上临床的TIGIT双抗AGEN1777，首付就花了2亿美元。
尽管结果尚未尘埃落定，不妨先一窥F-star这家海外Biotech的价值几何，以及这一事件对本土药企并购欧美标的借鉴意义。
01 历史
F-star是由奥地利科学家Florian Ruker在2006年创立的。
Ruker原是奥地利一所大学的教授，长期研究抗体结构。他在研究中发现，抗体IgG重链恒定区CH3远端有3个Loop结构与抗体CDR的3个Loop结构近似，于是创造性地提出了可通过改造CH3的3个Loop结构使之与抗原特异性结合而形成双抗的想法。
上述想法变成现实，就需要通过蛋白展示的方法建库筛选。于是，Ruker找到了有Phage Display经验Gottfried Himmler，并从奥地利政府及Atlas Ventures拿到天使轮融资，在奥地利成立了F-star。
2008年F-star完成A轮融资后，又迅速在有着浓厚Biotech氛围的英国剑桥成立研发中心，并由在Gregory Winter实验室有着20多年Phage Display经验的Lutz Riechmann领导，英国剑桥的研发中心也逐渐成为F-star的总部。
02 平台
F-star的双抗平台mAb2通过对抗体重链恒定区CH3的3个Loop区域AB loop（R355-Q362）、CD loop（S383-Y391）和EF loop（D413-V422）（图2）进行改造，借助噬菌体展示（或酵母展示）进行随机建库筛选。但拿到的候选分子往往亲和力较低，通常要进行2-3轮的亲和力成熟，才能最终获得高亲和力的分子 。因此，该平台对蛋白展示技术的要求非常高。
该平台的优点是：1）获得的双抗结构对称与天然IgG近似，因此在成药性及CMC方面有一定优势；2）一旦筛选到抗体Fc的CH3部分的高亲和力分子（Fcab），可以与任何Fab进行组装形成双抗，从而提高效率，适用于例如PD-1与多靶点的组合双抗研发。
但该平台的缺点也很明显：1）对展示技术要求高，筛选周期长；2）只能做成2+2结构，对某些靶点特别是CD3双抗不适用；3）尽管CH3的3个Loop与FcRn的结合位点并不重合，但是比较接近，在Fcab结合抗原的时候可能会影响FcRn的结合，从而影响PK。根据F-star公布的临床前及临床数据可以看到其双抗FS118的给药频率高于典型的单抗 ，推测其PK并不理想；4）由于CH3的3个Loop序列经过人为设计改造，是否会增高抗体免疫原性风险，有待临床上的进一步观察。
毫无疑问，任何一款双抗平台都有优点缺点。尽管mAb2平台的很多特性尚待临床验证，它还是受到了包括Merck KGaA、Denali、J&J在内的业界公司的认可，并在针对肿瘤、免疫及神经在内的一系列治疗领域展开合作。
03 项目
F-star目前有4个临床项目（图3），其中3个为其mAb2平台产生的双抗。这3个双抗的布局非常具有代表性，分别是：PD-L1+免疫检查点抑制剂（LAG3）；PD-L1+免疫检查点激活剂（CD137）；免疫检查点激活剂（CD137）+免疫检查点激活剂（OX40）。
其中进展最快的是其LAG-3/PD-L1双抗（FS118），目前处于头颈癌、非小细胞肺癌、漫大B细胞淋巴瘤临床II期。但FS118前景并不十分乐观。
从速度来看，FS118被不少相近的靶点、组合抛在身后。今年3月，FDA刚刚批准BMS的LAG-3单抗（Relatlimab）联合PD-1单抗（Nivolumab）用于治疗转移性黑色素瘤。目前在临床上，也有不少公司项目走在FS118前面，包括默沙东的单抗Favezelimab、Macrogenics 的PD-1/LAG3双抗Tebotilimab、再生元的单抗Fianlimab都已在III期临床，还有其它公司的众多单抗、双抗在II期临床。
另一方面，越来越多的数据表明，PD-1在不依赖于PD-L1的信号通路中也发挥一定免疫抑制作用，例如Immutep公司在2022年ASCO公布的其LAG-3融合蛋白Eftilagimod Alpha与默沙东的Keytruda联用最新临床结果。
根据一线治疗非小细胞肺癌患者的临床试验数据显示，该组合疗法的ORR达到37.3%，DCR为73.3%。在二线治疗头颈鳞癌患者时，这一组合疗法的ORR达到33%。并且，在PD-L1无表达或低表达的患者群体中，这一组合疗法也达到31%的ORR，显示出PD-1与PD-L1的不同作用机制。
这或许提示，相比与PD-L1搭档，LAG-3与PD-1这一组合可能带来更大获益。Roche已经有所行动——虽然手中已有成功的PD-L1单抗Atezolizumab，但还在积极开发PD-1/LAG-3双抗RG-6139。
F-star管线中另一双抗FS222（CD137/PD-L1）靶向的，也属于这几年业界开发的热门靶点。现阶段，已知处于临床开发阶段的同靶点药物至少有10个，但几乎都处于临床I/II期。
CD137的活化可以诱导T细胞和NK细胞活化，并产生持久的记忆应答，但同时也带来难以避免的毒性。早期BMS研发的CD137单抗Urelumab在0.3 mg/kg剂量就开始出现inflammatory hepatotoxicity（炎症性肝毒性）而导致临床失败。以CD137/PD-L1双抗为代表的第二代抗体，寄希望于利用肿瘤表面抗原（TAA）的靶向作用来限制CD137活化引起的毒性。但PD-L1组织表达的多样性能否为CD137/PD-L1双抗带来足够的治疗窗目前尚未可知。此外，由于PD-L1单抗在临床用量较大，做成双抗后能否兼顾PD-L1的药效及保证CD137的安全性是这个双抗成功的关键。
F-star管线中的FS120（OX40/ CD137）属于双免疫激动型靶点组合，这样的组合在临床上并不多见，最大的担心就是毒性问题。尽管F-star公开数据显示，FS120联合PD-1单抗具有较好的临床前药效，但并没有披露其临床前安全数据，因此其能否在临床上展现出足够的治疗窗，还有待观察。
最后不得不提一下F-star临床管线中，唯一的一个小分子SB 11285。这个分子是F-star在2020年与位于美国波士顿郊区的Spring Bank Pharmaceuticals（以下简称SBP）换股合并获得的。
SBP成立于2002年，专注于抗感染领域，其技术平台为小分子核苷酸杂交（Small Molecule Nucleic Hybrids, SMNH）。SBP选择与F-star合并并非偶然，而是此前的乙肝重磅项目SB-9200遭遇“滑铁卢”后的无奈选择。合并一年后的2021年，阿斯利康以总额3亿美元（首付款1200万美元）的金额获得研究、开发和商业化F-star下一代干扰素基因刺激蛋白（STING）抑制剂化合物的全球权利，而F-star保留包括SB 11285在内所有STING激动剂的权利，用于治疗癌症患者。SB 11285是基于第一代环状二核苷酸（cyclic dinucleotides, CDNs）改造的第二代 STING 激动剂，不同于第一代药物的瘤内给药，它降低了极性增强了细胞渗透性，可通过静脉给药，使药物能够被送到难于触达的肿瘤。
据预测，2030年全球STING激动剂市场规模预计约为42亿美元，2024-2030年复合增长86%；2030年中国市场规模预计约为40亿元，2025-2030年复合增长109%。在药物研发领域，STING靶点引来默沙东、BMS、GSK、武田制药、诺华等知名药企纷纷入场布局。SB 11285能否在激烈的竞争中脱颖而出，值得期待。
04 团队
据公开资料显示，F-star在英国/美国两地拥有一支在抗体工程、免疫学、药物发现、临床开发及注册监管事务方面具有深厚专业知识的91名全职雇员的团队。这支团队无疑是中国生物制药在本次收购中所获得的一笔宝贵财富。
人才始终是无论任何一家企业的创新驱动力。如何能留住并用好这些人才，是对并购方的考验。F-star的mAb2双抗平台需要这些有经验的人才，才能发挥出最大的效能，并产生出更多更好的项目。
05 结语
创新与国际化是摆在众多中国制药企业面前的一道必答题。至于如何解答这道题，各家公司正在尝试着不同的道路。
以恒瑞医药为代表的药企，早在10多年前就开始在美国建立研发中心招兵买马开发项目，仍在不断探索。而并购欧美优质Biotech标的也是一种重要选择，但也更加考验购买者的眼光及魄力。
倘若这次中国生物制药以较低价格收购F-star这条路能走通，那将为众多具有充足现金流、谋求企业发展壮大、实现国际化突围的中国药企指明一个新的方向。
参考文献：
1. LAG-3 Binding Members. Patent: US20220185890A1
2. Eftilagimod Alpha, Pembrolizumab Combo Encouraging in PD-L1-Unselected NSCLC. 2022 ASCO Annual Meeting
3. TACTI-003: A randomized phase IIb study of eftilagimod alpha （soluble LAG-3 protein） and pembrolizumab as first-line treatment of patients with recurrent or metastatic head and neck squamous cell carcinoma. 2022 ASCO Annual Meeting
$中国生物制药(01177)$ $F-star Therapeutics(SBPH)$ $恒瑞医药(SH600276)$