撰文丨不器
编辑丨于靖
随着JAK抑制剂Oluminant（baricitinib，巴瑞替尼）的又一次获批，美国市场迎来首款斑秃（AA）疗法。按照美国皮肤病学会（AAD）的数据，上千万的患者有望获得重生头发的转机。
不只是美国，斑秃在全球范围来说都属于一种发病率较高的脱发症状，超过1亿人深受其扰，不论年龄、性别和种族。顾名思义，这种疾病的临床表现，是突然的、不明原因的局部性或者全部性脱发，并形成显著斑块状脱发。
既往研究表明，斑秃由免疫介导的过程引起，这一过程牵涉依赖JAK-STAT通路激活和增殖自身反应性T细胞的细胞因子。简单理解，免疫系统对毛囊上皮细胞的攻击导致脱发，阻断上述环节的JAK抑制，于是被科学家所关注。
斑秃发生机制与JAK抑制阻断免疫级联反应过程
长期以来，斑秃治疗手段十分有限，未尝没有药企入局尝试。但在2019年，Aclaris开发的JAK抑制剂遭遇治疗斑秃II期临床的失败。直到6月14日，获得FDA批准的Oluminant，才打破了这一领域特效药的空白。
Oluminant进军斑秃治疗收获一路关注。2020年3月，得益于一项II/III期临床（BRAVE-AA1）的积极数据，Oluminant被FDA授予治疗斑秃患者的突破性疗法认定。
随后，礼来宣布，Oluminant在两项共入组1200例重度斑秃患者的III期临床达到主要终点——第36周的SALT（脱发严重程度工具）评分为20或更低。
根据标准，重度斑秃被定义为头发缺失面积超过50%（SALT≥50%），基线平均SALT为85.5，即平均缺失面积为85.5%，头发覆盖面积仅14.5%。同时，69.4%的患者有显著的眉毛缺失、57.9%的患者有显著的睫毛缺失。
BRAVE-AA1研究显示，接受剂量为4mg Oluminant治疗的患者，在第16周时，18.5%达到头皮毛发覆盖面积80%以上的标准，对照组的数字仅4.2%（p<0.001）。
另一项BRAVE-AA2研究也证实，接受剂量为4mg Oluminant治疗的患者，最早在24周时头皮毛发再生获得统计显著改善。28.2%患者头皮毛发覆盖率超过80%，达到同样标准的对照组人数占比为1.3%（p<0.001）。
BRAVE-AA1与BRAVE-AA2研究疗效数据
今年3月，Oluminant上述结果在《新英格兰医学》（NEJM）上发表。这一重磅消息经由2022年AAD年会，引起业界的极大兴趣。
而会上，礼来公布的52周治疗数据，更是为其巩固业内公认的“首款斑秃治疗药物”地位再添一锤。后者表明，对4mg剂量Olumiant治疗有反应的重度斑秃成年患者中，近75%在52周时头皮的头发覆盖率达到九成。
但在获批新适应症前，也有声音担心，作为JAK抑制剂的Olumiant，是否存在安全性问题。
2020年，一个独立监测委员会发现，在与肿瘤坏死因子（TNF）消炎药进行上市后比较研究时，辉瑞的JAK抑制剂Xeljanz高剂量组患者死亡人数比低剂量组，或接受两种TNF抑制剂之一（Enbrel或Humira）患者死亡人数更多。辉瑞就此暂停整个高剂量组试验。
FDA警告称，低剂量的Xeljanz“出现严重心脏相关问题和癌症的风险增加”。2021年9月，FDA给所有JAK关节炎药物作出严重的黑框警告，此举也波及礼来的Olumiant，因为它与Xeljanz具有相同的作用机制，这足以引起FDA的担忧。
不过，至少在Olumiant治疗斑秃的两项III期临床中，并未观察到足以“宣判死刑”的风险。
研究显示，Olumiant的安全性特征与此前发表的安全性数据一致，小于2.6%的患者因为不良事件停止接受治疗。大多数治疗相关不良事件为轻度或重度，最常见的不良事件为上呼吸道感染、头痛、粉刺、尿道感染和与肌肉相关的血液标志物升高。
BRAVE-AA1与BRAVE-AA2研究安全性数据
作为FDA批准的首款斑秃领域系统性疗法，Olumiant至少能领先一众同行半个身位。
目前，辉瑞的JAK3/TEC抑制剂ritlecitinib、Concert Pharmaceuticals的JAK1/2抑制剂CTP-543均在治疗斑秃的的III期临床中取得积极顶线结果。国内方面，泽璟制药的JAK抑制剂杰克替尼已经启动III期临床，和瑞石生物的JAK1抑制剂SHR0302也顺利完成II期临床。
上述竞品都处在后期开发阶段，但礼来也没有打算就此停下步伐。礼来全球免疫学开发和医学事务副总裁Lotus Mallbris此前透露，礼来预计2022年结束前，Olumiant将在美国、欧洲和日本获得治疗斑秃的注册批准。
FDA批准之前，5月，EMA人用医药产品委员会（CHMP）已发布一份积极审查意见，推荐批准Olumiant用于治疗成人重度斑秃。CHMP的意见将递交至欧盟委员会（EC）审查，后者预计在未来2个月内做出最终审查决定。
随着Olumiant在斑秃领域的“开疆拓土”，礼来的自身免疫业务板块正快速成长——尽管它可能还非常年轻。
2021年，礼来营收283.18亿美元，同比增长15%。而具体到不同疾病，糖尿病领域仍是礼来的创收支柱，包括Trulicity（度拉糖肽）、Humulin（重组人胰岛素）、Humalog（赖脯胰岛素）、Jardiance（恩格列净）在内的等8款产品组合，合计贡献131.88亿美元营收，在同期总收入的占比高达46.6%。
与之对比，礼来能拿得出手的自身免疫产品，除了Olumiant，便是Taltz（ixekizumab）。
上一年度财报显示，已在斑块型银屑病（PsO）、银屑病关节炎（PSA）和强直性脊柱炎（AS）方面获得批准的Taltz，全球范围内为礼来创造22.13亿美元的收入，同比增长24%。
Olumiant算是礼来手中直追Taltz另一款自身免疫产品，该药在2021年全年的销售额虽仅有11.15亿美元，却相较去年增长了75%。值得注意的是，礼来在年报中指出，Olumiant全球使用量的增加，部分原因在于Olumiant获批用于新冠肺炎住院患者。
加上斑秃的适应症，Olumiant已经拿到三个领域的使用许可。2018年，Olumiant最先获得治疗类风湿关节炎（RA）的批准。2020年，Olumiant被允许和吉利德的Veklury（瑞德西韦）联合用于新冠肺炎（COVID-19）患者的住院治疗。18个月后，FDA批准Olumiant成为治疗新冠肺炎的唯一一款免疫系统调节剂和JAK抑制剂。
礼来2021年财报业绩（按产品计）
另一厢，我们也应该看到礼来在自身免疫方面的绝对差距。
2021年，Olumiant、Taltz加上其他“未成气候”的产品，礼来的自身免疫板块总收入为33.61亿美元，排在糖尿病板块（131.88亿美元）、肿瘤板块（57.41亿美元）之后，仅超过神经系统板块（18.99亿美元）。
礼来似乎已经注意到这些不足。2020年，礼来以约11亿美元对价，收购致力于开发慢性皮肤病疗法的Dermira，获得后者在研的中重度特应性皮炎（AD）药物IL-13单抗lebrikizumab，以及一款已被FDA批准治疗原发性腋窝多汗症（primary axillary hyperhidrosis）的Qbrexza（glycopyrronium）。
可惜的是，这次牵手并未能像在Olumiant项目上那么长久——2009年12月，礼来与Incyte达成7.55亿美元合作，从Incyte引进开发和商业化Olumiant。2021年4月，礼来宣布关闭Dermira工厂，裁员163人，将Qbrexza出售给Journey Medical，只保留下lebrikizumab的权益。
艰难之处还体现在Olumiant其他适应症的开发上。今年2月，根据来自两项关键III期临床（SLE-BRAVE-I和SLE-BRAVE-II）的顶线疗效结果，礼来决定终止Olumiant治疗活动性系统性红斑狼疮（SLE）的III期开发项目。
其中，SLE-BRAVE-I研究达到主要终点，SLE-BRAVE-II研究未达到主要终点。此外，这两项研究均未达到关键次要终点。
纵使如此，礼来仍对其在自身免疫领域有所作为抱以期待。礼来的免疫学总裁Patrik Jonsson接受采访时说，斑秃非常适合礼来目前的“基础建设”，因为其拥有专业的皮肤病学积累，“无论从开发方面，还是从患者角度”。
现阶段，礼来的免疫学研究主要围绕三个方面展开：Olumiant已先后在类风湿关节炎、新冠肺炎和斑秃取得成功；mirikizumab正在溃疡性结肠炎（UC）领域尝试突破，致力于成为首个获批的IL-23抑制剂；lebrikizumab则在调整其在特应性皮炎方面的策略。
后二者的获批时间表尚未可知。但在4月，礼来透露，已向FDA提交mirikizumab的上市申请，并计划在2022年底前完成lebrikizumab相关申请的提交。根据一项为期12个月的评估，如果一切顺利，这些项目可能会在2023年获得批准。
主要参考资料：
1.头皮覆盖率达到90%！礼来JAK 抑制剂Olumiant有望成为第一个斑秃适应症标签药物；同写意
2.可恢复80%头发生长，FDA批准首款口服斑秃疗法；药明康德
3.Two Phase 3 Trials of Baricitinib for Alopecia Areata；NEJM
4.The Use of Janus Kinase Inhibitors in Alopecia Areata: A Review of the Literature；JCMS
5.Eli Lilly revs up immunology engine as Olumiant cruises toward coveted alopecia green light；Fierce Pharma
6.CHMP Recommends Approval of Lilly and Incyte's OLUMIANT® (baricitinib) as the First and Only Centrally-Authorized Treatment for Adults with Severe Alopecia Areata (AA)；Lilly
7.Updates on OLUMIANT® (baricitinib) Phase 3 lupus program and FDA review for atopic dermatitis；Lilly
8.Lilly Reports Solid Fourth-Quarter and Full-Year 2021 Financial Results, Recent Late-Stage Pipeline Successes Set Up Next Wave of Innovative Medicines for Patients；Lilly