撰文丨不器
编辑丨于靖
在Bluebird bio决定撤出欧洲市场的近半年后，另一家基因疗法开发公司PTC Therapeutics正跃跃欲试，推动其创新产品的商业化落地。
5月20日，PTC获悉，欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）支持其在研基因疗法Upstaza的上市，用于治疗芳香族L-氨基酸脱羧酶缺乏症（AADCD）。这意味着，PTC距离登陆欧洲市场只差临门一脚。
Upstaza之所以引人关注，一方面在于其所针对的适应症。
全球已知的罕见病超过7000种，约占人类疾病的10%。按照WHO的定义，罕见病是指患病人数占总人口数0.65‰-1‰的疾病。而AADCD的情况更加罕见，现阶段只在数百名患者身上发现。并且，同大多数罕见病的命运一样，市场上至今没有改变AADCD疾病进程的疗法。
AADCD是由多巴胺（dopamine）缺乏引起的衰弱造成运动和非运动功能障碍。从机制上说，编码AADC酶的DDC基因变异，导致AADC酶功能缺失，使得AADCD患者通常出生几个月内就会发生严重残疾和伤害。
为此，PTC开发了一款利用腺相关病毒2（AAV2）载体的基因疗法。Upstaza旨在通过一次性治疗，将功能正常的DDC基因直接输注到大脑的壳核中，提高AADC酶的水平并恢复dopamine的生产。
PTC在2021年9月的第50届儿童神经学会年会会议上，公布了Upstaza的五年分析结果。数据指示，患者的运动功能改善得以持续，证明单次给药的可行性。在三项临床试验中，所有儿童从治疗后第3个月开始，就记录到运动发育的改善。根据Bayley-III分数评估，认知和语言技能也比基线显著提高，儿童能够理解他们的照顾者并表达自己。
此外，呼吸道感染率从12个月时的平均2.4次/年，下降到2年时的0.6次/年、5年时的0.3次/年。几乎所有接受治疗的儿童在使用后Upstaza的12个月内，体重从低于第三个百分位数的基线增加到适合其年龄的水准。
基于在28名年龄在18个月至8岁6个月的儿童中验证的数据，PTC向EMA递交了相关上市申请。PTC预计，获得CHMP支持后，EMA将在两个月内做出最终决定。如果获得批准，Upstaza将是治疗18个月以上AADCD患者的首个改变疾病进程的疗法，也成为首个直接输注到大脑的基因疗法。
PTC的合作伙伴ClearPoint Neuro总裁兼首席执行官Joe Burnett认为，CHMP的支持态度给其他疗法提供了一条潜在的路径，并为监管部门批准直接输注大脑的基因疗法开创重要的先例。
不过，相较等待破纪录的两个月，PTC和Upstaza还有更长的周期要面对。从这一点上，结束欧洲业务的Bluebird提供了现实的问题——商业化。
2019年5月，Bluebird在欧洲推出Zynteglo，后者顶着“全球首个治疗β-地中海贫血的基因疗法”，但直到2021年2月，第一位患者才在临床试验之外接受治疗，此后Bluebird并没有从销售中获得任何实质性收入。
部分原因在于，Bluebird和支付方无法就Zynteglo高达180万美元的价格达成一致。而随着现金储备迅速减少，今年3月Bluebird自称对其未来一年保持偿付的能力“严重怀疑”。
在同写意近期举办的一次直播讨论中，业内人士指出，罕见病是进入基因治疗的一个收益与风险平衡的切入口，但这只是一个起点。科学家、公司产品开发者和监管部门，都是基于产品在临床推动中所积累的各项数据，共同学习和推进了解它的药效、安全性，以此进入到下一个循环，进入到更广阔的市场。这中间有一个非常大的时间成本。
尽管PTC可能会给近期屡屡受挫的基因疗法带来希望，欧洲市场却并非Upstaza的终点。2021年，PTC从销售、合作和特许权使用费中获得了5.39亿美元的收入。然而，由于高额的研发等开支，PTC同期亏损5.24亿美元。
Upstaza能否进入下一个循环，关键在于会不会被更多的监管机构批准，尤其是FDA。PTC透露，Upstaza预计也会在今年接受FDA的审查。
加拿大皇家银行（RBC）分析师布Brian Abrahams表示，PTC已经确认了300名AADCD患者，Upstaza上市后，预计PTC在欧洲的年收入将达到6000万美元。并且，Abrahams推测，Upstaza获得包括EMA、FDA和其他监管机构的批准，可能会为PTC带来额外的2亿美元年收入。
主要参考资料：
1. PTC's first gene therapy gains European regulator's backing；BioPharma Dive
2. Results Show Long-Lasting and Holistic Improvements in Children with AADC Deficiency Treated with PTC-AADC Gene Therapy；PTC Therapeutics
3. Long-term efficacy and safety of eladocagene exuparvovec in patients with AADC deficiency. Molecular Therapy；Molecular Therapy
$Ptc Therapeutics(PTCT)$ $bluebird bio(BLUE)$ $和元生物(SH688238)$