撰文丨不器
编辑丨于靖
经历了长时间的等待，吉利德开发的长效HIV新药试验终于迎来重启。
根据公告，5月16日，FDA解除了Lenacapavir的相关临床搁置。这意味着，吉利德可以继续推进Lenacapavir用于HIV治疗和HIV暴露前预防（PrEP）的研究。
去年12月，吉利德获悉，因担心药物溶液与硼硅酸盐玻璃小瓶之间的相容性问题，Lenacapavir多达10项临床试验被FDA叫停。FDA声称，药物与容器有可能发生相互作用，进而产生亚可见的玻璃微粒。
受此影响，当时所有Lenacapavir研究均不允许对研究参与者进行筛选和入组，也不允许注射Lenacapavir。从范围来看，这次暂停涵盖开发早期到后期临床，包括2项III期试验。不过，监测参与者和对照组参与者的给药的研究，包括Lenacapavir的口服剂型，得以继续开展。
更早前的2021年6月，吉利德向FDA递交Lenacapavir的上市申请，用于治疗接受过多种疗法且对多种药物产生耐药的HIV-1感染者。
这次NDA基于一项II/III期临床（CAPELLA）的积极数据。结果显示，在14天的功能性单药治疗结束时，Lenacapavir组有88%（n=21/24）的患者HIV-1病毒载量至少降低了0.5log10拷贝/ml，远超对照组中达到相同水平的17%这一患者占比（n=2/12）。另外，Lenacapavir组病毒载量下降幅度相较对照组更为显著。
在正式递交NDA前，吉利德对CAPELLA进行一次更新，发现自第一次皮下注射Lenacapavir后的第26周，73%的患者（n=19/26）达到无法检测的病毒载量（<50拷贝/mL）。
但今年3月，FDA还是对Lenacapavir的上市申请发出CRL。FDA的担忧与叫停相关临床时如出一辙。尽管Lenacapavir在申请上市后获得了优先审查，监管机构也并未放松对CMC等问题的要求。
事实上，CMC一直犹如悬在药企头顶的达摩克里斯之剑。2021年，FDA共批准60款新药，仅次于2018年的65项批准，可是CRL的数量也在急剧增长——从2018年的9份，增长至2021年的21份。2022年尚未过半，在FDA处理的新药申请中，已有47.1%收到CRL，其中一半与CMC有关。
FDA发言人曾表示，CRL的增长并非由于对CMC流程的审核更严格，而是与应用程序类型和复杂性有关。
5月上旬，FDA专门发布了新的指导草案，详细说明如何评估质量风险、不确定性来源和可能的缓解策略。除了一些罕见情况，比如药品的收益大于剩余风险，此时可能会被容许批准后进行质量提交；否则，在大多数情况下，假设药品具有未解决的质量问题，FDA不会批准上市申请。
既往资料指示了，CRL会将产品进入市场的时间平均推迟14个月。Lenacapavir的NDA被拒绝后，Baird的分析师预测，这可能造成吉利德推出该产品的时间点延迟一年。
值得注意的是，吉利德向FDA提交的Lenacapavir包括注射和口服两种剂型。吉利德发言人Brian Plummer回应媒体时说，虽然容器问题针对注射溶液，但口服药片是作为治疗开始的一部分。因此，Lenacapavir口服剂的批准也要取决于Lenacapavir注射剂的批准。
这对于吉利德而言确实是个挫折。Lenacapavir一度是吉利德最为重要的项目之一，作为一种衣壳抑制剂，该药主要通过干扰病毒生命周期的多个重要步骤来抑制HIV-1复制，涉及衣壳介导的HIV-1前病毒DNA的摄取、病毒组装和释放以及衣壳核心的形成。
换言之，靶向衣壳的特点，让Lenacapavir不会与目前已批准的任何抗逆转录病毒疗法（ART）产生重叠耐药性。为此，2019年5月，FDA授予Lenacapavir与其他抗逆转录病毒药物联合治疗经治后产生多重耐药患者的HIV-1感染突破性疗法认定。
如果Lenacapavir获批，它将成为首个衣壳抑制剂，也是一年只需要给两次的HIV-1疗法，远比市面可能用的药物频率低得多。
目前，至少业界在理论上看到了这样的新可能。吉利德还对衣壳做了其他探索。援引去年底哈佛大学医学院和吉利德的研究人员在Nature发表的一篇成果，针对HIV病毒衣壳的抑制剂GS-CA1，能够实现一次注射提供长期保护，避免恒河猴感染与HIV相关的猴免疫缺陷病毒（SHIV）。
研究人员指出，GS-CA1在非人灵长动物中的治疗潜力，有助于指导针对HIV衣壳抑制剂的进一步研究，以确定单次剂量能提供多久的保护力。
RBC Capital Markets的分析师也对吉利德的尝试表示看好。虽然Lenacapavir面临CMC问题，但由于每六个月进行一次给药的优势，吉利德有机会快速纠正其容器的问题，从而避免给许多患者提供替代治疗。
收到CRL后，吉利德向FDA提供使用不同类型小瓶（铝硅酸盐玻璃）的计划和数据。经过审查，FDA最终取消了Lenacapavir近半年的临床暂停。吉利德透露，其将与研究现场的调查人员合作，尽快全面恢复Lenacapavir开发项目。
3月递交Lenacapavir上市申请针对接受过大量预处理的HIV患者，但在此之外，吉利德还开展了Lenacapavir与其他疗法联合用于感染已经被抑制的患者的试验，以及评估Lenacapavir作为PrEP用途的研究——该数据预计在2024年发布。
顺利的话，Lenacapavir更多适应症的获批，使RBC Capital Markets的分析师相信，该药的最高年销售额可能超过40亿美元。
更重要的地方在于，吉利德需要早日摆脱长期依赖单品背后的专利悬崖，以及并购“消化不良”的窘境。2021年财报中，HIV药物Biktarvy以86.24亿美元位列创收单品第一，紧随其后的是卖出55.65亿美元的COVID-19药物Veklury。
即使吉利德在4月重申了进军抗肿瘤领域的愿景，现实来看，这份蓝图并不能把它从燃眉之急中解救出来。吉利德希望，到2030年，它将有三分之一的收入来自抗肿瘤管线，而在最新的年度财报中，这一板块才首次突破10亿美元大关。
焦头烂额的吉利德还有“买买买”后的一地鸡毛需要处理。3月，根据提交给新泽西州Worker Adjustment and Retraining Notification （WARN）的一份文件，吉利德计划在4月、9月和12月，分三批解雇所收购Immunomedics的前总部Morris Plains的114名员工。
可以预期，在华丽转身之前，HIV药物仍是吉利德的创收支柱之一。而能否最终将Lenacapavir推向市场，或许关系着吉利德有无机会在与GSK、强生、默沙东等同行的较量中稳住HIV基本盘。
主要参考资料：
1. FDA Lifts Clinical Hold on Investigational Lenacapavir for the Treatment and Prevention of HIV；Gilead
2. Gilead, having resolved manufacturing issues, forges ahead with HIV drug；BioPharma Dive
3. Biotech更易收到FDA的“死亡回函”？CMC问题凸显关键性；同写意
4. Gilead’s Investigational Lenacapavir Demonstrates Sustained Long-Acting Efficacy Through Week 26 in Data Presented at CROI；Gilead
5. Long-acting capsid inhibitor protects macaques from repeat SHIV challenges；Nature
6. 2030年之前成为抗肿瘤巨头，吉利德的“野望”如何照亮现实？；同写意
7. 一“裁”了之：吉利德、渤健等药企是如何深陷业绩风波的？；同写意