五易其主的JAK抑制剂,凭什么值得GSK豪掷19亿美元?

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撰文丨medium

编辑丨于靖


新药研发颇具风险。是及时止损,还是让子弹飞一会儿,或许只有等到最后一刻才知自己决策是否正确。

4月13日,GSK对外发布公告称,将以19亿美元收购一家专注于罕见癌症治疗的生物制药公司Sierra Oncology。这可以称得上是今年生物科技领域最大的收购之一,预期在今年的第三季度完成。

业界对此次合作的关注核心,是一款近乎获批的抗癌药物momelotinib。今年1月份,Sierra披露momelotinib III期临床试验结果,该药物达到了所有主要和关键次要终点。GSK意在补充其血液学管线,期待momelotinib可在2023年为其带来积极收入。

III期成功的背后,是momelotinib鲜为人知的坎坷经历。巨头乘兴而来,败兴而归。Sierra如何从吉利德手里捡漏?又是如何变废为宝?背后的博弈故事值得探究。


01 屡遭易手,低价抛售

momelotinib是一种选择性口服JAK1、JAK2和ACVR1抑制剂,起初是由一家名为Cytopia的澳大利亚公司开发。

有意思的地方在于,作为momelotinib的主要贡献者、Cytopia的拥有者,Andrew Wilks最初发现了JAK。在1989年和1991年间,Andrew Wilks等人相继发现两个TYK(酪氨酸激酶),这些蛋白质有两个奇怪的结构域——一个正常的激活结构域,另外一个与其高度相似。Andrew Wilks将这两个TYK起名为“Janus Kinase 1和2”(Janus是罗马神话中头长两幅面孔的门神),也有JAK是“Just Another Kinase”的说法。

可以说,momelotinib“师出名门”。2009年,加拿大生物制药公司YM Biosciences以1400万美元收购了Cytopia。

在2012年吉利德接手momelotinib前,YM Biosciences已经完成了II期试验。momelotinib在该II期试验中表现出良好的疗效——脾体积降低,几乎没有血小板减少的贫血益处。但那时,YM Biosciences已无资源开展III期临床,于是吉利德以5.1亿美元收购了该公司。

不过,摆在吉利德面前的,首先是Incyte/诺华开发的Jakafi于2011年获得FDA批准。为了赶超Jakafi在骨髓纤维化(MF)领域先发之势,吉利德迅速启动与Jakafi头对头的III期临床试验(SIMPLIFY-1)。

紧接着,吉利德遭遇另外的严峻挑战——招募不到新的MF患者参与其III期临床试验,因为既往已经接受过JAK抑制剂的患者被禁止参与试验(Jakafi的获批造成了其招募困难)。而试验期间,Jakafi的发货延迟造成的药物短缺也迫使吉利德延后患者招募。

2016年底,吉利德公布momelotinib的III期临床试验结果。结果不尽人意,SIMPLIFY-1达到了主要终点,证明其脾脏反应率不劣于Jakafi,但总症状评分(TSS)中的反应率未达到关键次要终点。同时,SIMPLIFY-2(患者先前接受过Jakafi治疗)未达到momelotinib优于最佳替代疗法组的主要终点。

对吉利德来说,2016年注定是艰难的一年:多个开发管线接连受到挫折而叫停,momelotinib给予其最后一击,似乎该药物只能被定位为me-too,还谈不上是Jakafi强有力的竞争对手,尤其是在Jakafi一年的销售额已达到10亿美元的情况下。

2018年,心灰意冷的吉利德做出了放弃momelotinib的决定,将其权利转让给Sierra,包括300万美元的首付款在内,对价总计1.98亿美元。


02 苦尽甘来,起飞预备

1.98亿美元对Sierra来讲,并不是一个小数字。那时Sierra整个公司的市值才仅1.35亿美元,不得不向银行贷款1500万美元来缓和现金流。

Sierra审查了之前的试验数据。与吉利德悲观的看法不同,Sierra认为momelotinib既往的数据表现出对MF治疗的积极信号,即对MF患者的三项关键指标:贫血、全身症状和脾脏大小,均有积极影响。2019年这一年,Sierra全身心投入momelotinib开发计划中。

一路走来,Sierra的股价一度跌破10美元(被GSK收购时股价为55美元)。而事实证明,Sierra赌赢了。

研究人员将195名曾接受过JAK抑制剂治疗的MF患者随机分配,接受momelotinib或者类固醇达那唑口服24周,达那唑是治疗MF患者贫血的推荐药物之一。今年1月末,Sierra公布了III期数据。

在用于评估MF症状严重程度的记分卡上,25%接受momelotinib治疗的患者,9%对照组患者报告了记分50%的降幅。此外,momelotinib治疗组中31%的患者在第24周时不依赖输血,相比之下,对照组仅为20%,同时momelotinib可缩小脾脏大小35%以上,不良反应率也低于对照组。

值得一提,momelotinib是首个也是唯一一个在疾病症状、脾脏反应、贫血的所有关键标志物方面均显示阳性数据的JAK抑制剂。

momelotinib具有贫血治疗益处

虽然统计学上的终点显示momelotinib不劣于达那唑,但结果显示其在贫血治疗上优于对方。这表明,momelotinib比现有的重磅炸弹Jakafi更具优势,因为后者或可能导致贫血。Sierra因此决心将贫血作为研发战略的重点。

Sierra将在今年的第二季度申请FDA批准,下半年向欧盟提交申请。如果进展顺利的话,momelotinib将于2023年初在美国获得批准,并在2023年上半年上市。

Sierra还计划启动一项II期研究,以评估momelotinib及新型BET抑制剂SRA515的联合研究。


03 独树一帜,挑战对手

在过去的几年,GSK加速回归肿瘤赛道,各种重金买弹药。目前该公司已经拥有15种潜在药物的开发组合,并在2019年,并与辉瑞一起成立了一家新的CHC合资企业,专注于其制药业务,尤其是肿瘤业务。

而此次GSK大手笔买入momelotinib,部分也是出于扩展其血液肿瘤管线的考虑。MF是一个小领域,但其中存在着巨大未满足的临床需求,而momelotinib可以提供差异化选择,弥补目前已上市产品的关键空白。

MF是一种进行性骨髓增殖性肿瘤,其患者的中位生存时间短,仅5.7年,高危患者仅2.3年,部分患者后期会发展为急性髓系白血病(AML)。

目前获得FDA批准的MF仅有两款,除了前述提及由Incyte/诺华开发的Jakafi(JAK1/JAK2抑制剂),另一款是BMS的Inrebic(JAK2抑制剂)。

作为首款获批的MF药物,Jakafi显著改善了患者生活质量,在脾脏肿大、全身症状(盗汗、低烧、骨痛等)方面具有显著的缓解作用,已成为全球护理标准。

Jakafi在2021年第四季度的销售额达到5.923亿美元,同期增长15%。据Incyte估计,Jakafi在2022年将会创造23-24亿美元收入。

但辉煌成绩的背后,Jakafi的缺点让人无法忽略。Jakafi在上市之初,便携带的血小板异常的黑框警告。

大约1/3的MF患者在诊断时存在贫血,而几乎所有患者最终都会出现贫血。贫血是MF患者疾病进展的主要因素,需要输血的贫血对患者和医疗保健系统而言都是巨大的负担。

由于骨髓抑制,Jakafi可能会加剧MF相关性贫血,在临床实践中,是导致Jakafi停用的主要原因,次要原因是Jakafi作用失效,比如脾脏反应丧失。

Inrebic成为第2款获批上市的MF治疗药物,于2019年8月在美国获批,用于治疗中2级和高危MF患者,为对Jakafi耐药或不耐受的患者提供了一个可行的选择。

Inrebic开发的坎坷程度不亚于momelotinib,2010年赛诺菲以5.6亿美元收购Inrebic,但随后因为试验中出现罕见的韦尼克脑病并发症,被FDA叫停,赛诺菲因此放弃开发Inrebic。Inrebic的发明人以低价收回了该药物,几经波折,当FDA重新开启Inrebic的试验后,Celgene(后被BMS收购)以总计70亿美元的价格对其进行收购。

Inrebic在2021年为BMS创造了7400万美元的收入,同期增长35%。但是,Inrebic同样会产生和Jakafi相似的骨髓抑制作用。

momelotinib的机制独树一帜,虽然与上述两款药物相比,其脾脏体积减少数据没有明显差异,但它对贫血的改善却显而易见,为MF患者提供差异化选择路径。更为重要的是,momelotinib可能对一线和二线的MF患者具有总体生存益处。

GSK引入momelotinib后,将其作为新药Blenrep搭档之一,日后持续在血液学领域发挥光热。Blenrep于2020年获批用于四线多发性骨髓瘤的治疗。

新药研发,九死一生。如果一切顺利,2024年是momelotinib首个完整收益年度。这款产品的出现究竟会为GSK带来什么样的未来,令人期待。


参考文献:

1.GSK inks $1.9B Sierra takeover as $3M bet on Gilead castoff turns into blockbuster buyout

2.GSK acquires Sierra Oncology, betting $2B on a bone cancer drug with a long history

3.GSK Acquires Sierra in $1.9B Complimentary Deal Aimed at Rare Cancers

4.Chifotides HT, Bose P, Verstovsek S. Momelotinib: an emerging treatment for myelofibrosis patients with anemia. J Hematol Oncol. 2022;15(1):7. Published 2022 Jan 19. doi:10.1186/s13045-021-01157-4

5.BTJ:JAK-STAT signaling pathway(II)

6.ASH 2014: Is it too late for Momelotinib?


$葛兰素史克(GSK)$    $Sierra Oncology(SRRA)$    $辉瑞(PFE)$   

#JAK抑制剂#    #BD交易#    #收购#   

全部讨论

2022-05-03 03:13

转发。(1) momelotinib是一种选择性口服JAK1、JAK2和ACVR1抑制剂

2022-04-22 21:00

勘误:“Jakafi在上市之初,便携带的血小板异常的黑框警告”中,应为“Jakafi在上市之初,便携带的血小板异常的用药警告”。

FDA各说明标注区别:

1. Boxed Warning
A boxed warning is used, in part, to highlight an adverse reaction so serious in proportion to the potential benefit from the drug that it is essential that it be considered in assessing the risks and benefits of using the drug; or serious adverse reactions that can be mitigated by appropriate use of the drug.

2. Warnings & Precautions
Warnings and precautions are used to describe a discrete set of adverse reactions and other potential safety hazards that are serious or are otherwise clinically significant and have implications for prescribing decisions or for patient management.

3. Risk Evaluation and Mitigation Strategy
A REMS is a drug safety program required for certain drugs with serious safety concerns to help ensure the benefits of the drug outweigh its risks. A REMS is designed to reinforce medication use behaviors and actions that support the safe use of the drug.

4. Limitations of Use
An LOU is included when there is reasonable concern or uncertainty about a drug’s riskbenefit profile. An LOU is indicated when awareness of information is important for healthcare providers to ensure safe and effective use of the drug or to identify a patient population in which the drug should generally not be used.