撰文丨medium
编辑丨于靖
新药研发颇具风险。是及时止损，还是让子弹飞一会儿，或许只有等到最后一刻才知自己决策是否正确。
4月13日，GSK对外发布公告称，将以19亿美元收购一家专注于罕见癌症治疗的生物制药公司Sierra Oncology。这可以称得上是今年生物科技领域最大的收购之一，预期在今年的第三季度完成。
业界对此次合作的关注核心，是一款近乎获批的抗癌药物momelotinib。今年1月份，Sierra披露momelotinib III期临床试验结果，该药物达到了所有主要和关键次要终点。GSK意在补充其血液学管线，期待momelotinib可在2023年为其带来积极收入。
III期成功的背后，是momelotinib鲜为人知的坎坷经历。巨头乘兴而来，败兴而归。Sierra如何从吉利德手里捡漏？又是如何变废为宝？背后的博弈故事值得探究。
01 屡遭易手，低价抛售
momelotinib是一种选择性口服JAK1、JAK2和ACVR1抑制剂，起初是由一家名为Cytopia的澳大利亚公司开发。
有意思的地方在于，作为momelotinib的主要贡献者、Cytopia的拥有者，Andrew Wilks最初发现了JAK。在1989年和1991年间，Andrew Wilks等人相继发现两个TYK（酪氨酸激酶），这些蛋白质有两个奇怪的结构域——一个正常的激活结构域，另外一个与其高度相似。Andrew Wilks将这两个TYK起名为“Janus Kinase 1和2”（Janus是罗马神话中头长两幅面孔的门神），也有JAK是“Just Another Kinase”的说法。
可以说，momelotinib“师出名门”。2009年，加拿大生物制药公司YM Biosciences以1400万美元收购了Cytopia。
在2012年吉利德接手momelotinib前，YM Biosciences已经完成了II期试验。momelotinib在该II期试验中表现出良好的疗效——脾体积降低，几乎没有血小板减少的贫血益处。但那时，YM Biosciences已无资源开展III期临床，于是吉利德以5.1亿美元收购了该公司。
不过，摆在吉利德面前的，首先是Incyte/诺华开发的Jakafi于2011年获得FDA批准。为了赶超Jakafi在骨髓纤维化（MF）领域先发之势，吉利德迅速启动与Jakafi头对头的III期临床试验（SIMPLIFY-1）。
紧接着，吉利德遭遇另外的严峻挑战——招募不到新的MF患者参与其III期临床试验，因为既往已经接受过JAK抑制剂的患者被禁止参与试验（Jakafi的获批造成了其招募困难）。而试验期间，Jakafi的发货延迟造成的药物短缺也迫使吉利德延后患者招募。
2016年底，吉利德公布momelotinib的III期临床试验结果。结果不尽人意，SIMPLIFY-1达到了主要终点，证明其脾脏反应率不劣于Jakafi，但总症状评分（TSS）中的反应率未达到关键次要终点。同时，SIMPLIFY-2（患者先前接受过Jakafi治疗）未达到momelotinib优于最佳替代疗法组的主要终点。
对吉利德来说，2016年注定是艰难的一年：多个开发管线接连受到挫折而叫停，momelotinib给予其最后一击，似乎该药物只能被定位为me-too，还谈不上是Jakafi强有力的竞争对手，尤其是在Jakafi一年的销售额已达到10亿美元的情况下。
2018年，心灰意冷的吉利德做出了放弃momelotinib的决定，将其权利转让给Sierra，包括300万美元的首付款在内，对价总计1.98亿美元。
02 苦尽甘来，起飞预备
1.98亿美元对Sierra来讲，并不是一个小数字。那时Sierra整个公司的市值才仅1.35亿美元，不得不向银行贷款1500万美元来缓和现金流。
Sierra审查了之前的试验数据。与吉利德悲观的看法不同，Sierra认为momelotinib既往的数据表现出对MF治疗的积极信号，即对MF患者的三项关键指标：贫血、全身症状和脾脏大小，均有积极影响。2019年这一年，Sierra全身心投入momelotinib开发计划中。
一路走来，Sierra的股价一度跌破10美元（被GSK收购时股价为55美元）。而事实证明，Sierra赌赢了。
研究人员将195名曾接受过JAK抑制剂治疗的MF患者随机分配，接受momelotinib或者类固醇达那唑口服24周，达那唑是治疗MF患者贫血的推荐药物之一。今年1月末，Sierra公布了III期数据。
在用于评估MF症状严重程度的记分卡上，25%接受momelotinib治疗的患者，9%对照组患者报告了记分50%的降幅。此外，momelotinib治疗组中31%的患者在第24周时不依赖输血，相比之下，对照组仅为20%，同时momelotinib可缩小脾脏大小35%以上，不良反应率也低于对照组。
值得一提，momelotinib是首个也是唯一一个在疾病症状、脾脏反应、贫血的所有关键标志物方面均显示阳性数据的JAK抑制剂。
momelotinib具有贫血治疗益处
虽然统计学上的终点显示momelotinib不劣于达那唑，但结果显示其在贫血治疗上优于对方。这表明，momelotinib比现有的重磅炸弹Jakafi更具优势，因为后者或可能导致贫血。Sierra因此决心将贫血作为研发战略的重点。
Sierra将在今年的第二季度申请FDA批准，下半年向欧盟提交申请。如果进展顺利的话，momelotinib将于2023年初在美国获得批准，并在2023年上半年上市。
Sierra还计划启动一项II期研究，以评估momelotinib及新型BET抑制剂SRA515的联合研究。
03 独树一帜，挑战对手
在过去的几年，GSK加速回归肿瘤赛道，各种重金买弹药。目前该公司已经拥有15种潜在药物的开发组合，并在2019年，并与辉瑞一起成立了一家新的CHC合资企业，专注于其制药业务，尤其是肿瘤业务。
而此次GSK大手笔买入momelotinib，部分也是出于扩展其血液肿瘤管线的考虑。MF是一个小领域，但其中存在着巨大未满足的临床需求，而momelotinib可以提供差异化选择，弥补目前已上市产品的关键空白。
MF是一种进行性骨髓增殖性肿瘤，其患者的中位生存时间短，仅5.7年，高危患者仅2.3年，部分患者后期会发展为急性髓系白血病（AML）。
目前获得FDA批准的MF仅有两款，除了前述提及由Incyte/诺华开发的Jakafi（JAK1/JAK2抑制剂），另一款是BMS的Inrebic（JAK2抑制剂）。
作为首款获批的MF药物，Jakafi显著改善了患者生活质量，在脾脏肿大、全身症状（盗汗、低烧、骨痛等）方面具有显著的缓解作用，已成为全球护理标准。
Jakafi在2021年第四季度的销售额达到5.923亿美元，同期增长15%。据Incyte估计，Jakafi在2022年将会创造23-24亿美元收入。
但辉煌成绩的背后，Jakafi的缺点让人无法忽略。Jakafi在上市之初，便携带的血小板异常的黑框警告。
大约1/3的MF患者在诊断时存在贫血，而几乎所有患者最终都会出现贫血。贫血是MF患者疾病进展的主要因素，需要输血的贫血对患者和医疗保健系统而言都是巨大的负担。
由于骨髓抑制，Jakafi可能会加剧MF相关性贫血，在临床实践中，是导致Jakafi停用的主要原因，次要原因是Jakafi作用失效，比如脾脏反应丧失。
Inrebic成为第2款获批上市的MF治疗药物，于2019年8月在美国获批，用于治疗中2级和高危MF患者，为对Jakafi耐药或不耐受的患者提供了一个可行的选择。
Inrebic开发的坎坷程度不亚于momelotinib，2010年赛诺菲以5.6亿美元收购Inrebic，但随后因为试验中出现罕见的韦尼克脑病并发症，被FDA叫停，赛诺菲因此放弃开发Inrebic。Inrebic的发明人以低价收回了该药物，几经波折，当FDA重新开启Inrebic的试验后，Celgene（后被BMS收购）以总计70亿美元的价格对其进行收购。
Inrebic在2021年为BMS创造了7400万美元的收入，同期增长35%。但是，Inrebic同样会产生和Jakafi相似的骨髓抑制作用。
momelotinib的机制独树一帜，虽然与上述两款药物相比，其脾脏体积减少数据没有明显差异，但它对贫血的改善却显而易见，为MF患者提供差异化选择路径。更为重要的是，momelotinib可能对一线和二线的MF患者具有总体生存益处。
GSK引入momelotinib后，将其作为新药Blenrep搭档之一，日后持续在血液学领域发挥光热。Blenrep于2020年获批用于四线多发性骨髓瘤的治疗。
新药研发，九死一生。如果一切顺利，2024年是momelotinib首个完整收益年度。这款产品的出现究竟会为GSK带来什么样的未来，令人期待。
参考文献：
1.GSK inks $1.9B Sierra takeover as $3M bet on Gilead castoff turns into blockbuster buyout
2.GSK acquires Sierra Oncology, betting $2B on a bone cancer drug with a long history
3.GSK Acquires Sierra in $1.9B Complimentary Deal Aimed at Rare Cancers
4.Chifotides HT, Bose P, Verstovsek S. Momelotinib: an emerging treatment for myelofibrosis patients with anemia. J Hematol Oncol. 2022;15(1):7. Published 2022 Jan 19. doi:10.1186/s13045-021-01157-4
5.BTJ：JAK-STAT signaling pathway(II)
6.ASH 2014: Is it too late for Momelotinib?