毋庸置疑，K药是当今肿瘤免疫治疗的药物之王。未来谁能接棒K药，成为新的王者？
K药之后的新药有两种开发思路。第一种是改弦更张的替代方案，最受关注的路线是直接开发免疫检查点双抗替代K药，由国内药厂康方和$康宁杰瑞制药-B(09966)$ 担任先锋。康方重点推出了两款双抗，一款是AK112（PD-1*VEGF），另一款是AK104（PD-1*CTLA-4）；康宁主推KN-046（PD-L1*CTLA-4）。
第二种是联用新药的联合方案，在K药或者其他PD-1/PD-L1单抗的基础上联合新药，默沙东和亚盛在联合方案的探索方面非常积极。其中，默沙东主导了K药+仑伐替尼组合以及K药+ADC组合，而亚盛则与默沙东积极推进K药联合APG-115治疗实体瘤。
无论是哪种开发思路，未来王者必须要和K药做对比，并且最终要在与K药的头对头试验中胜出。K药+仑伐替尼的可乐组合的临床试验进展最快，但成少败多，前途暗淡；K药+APG-115的临床试验尚处于早期，暂时难以判断。因此，本文仅讨论AK104、AK112和KN-046。
一、AK104
AK104于2020年10月获得CDE的一个BTD认定（奇怪的是为什么没有在康方官网标示？），适应症是二线或三线治疗复发/转移性宫颈癌，该适应症于2022年6月获批。作为对比，K药二线治疗PD-L1 CPS ≥1的复发/转移性宫颈癌于2018年6月加速批准，K药联合化疗一线治疗PD-L1 CPS ≥1的复发/转移性宫颈癌于2021年10月获批。
从康方官方宣传来看，AK104主要是通过CTLA-4抗体介导的快速内吞加快效应T细胞膜上PD-1的内吞，其机制类同于阿斯利康的Medi-5752，两者也都是消除了Fc功能。与AK104相比，Medi-5752的开发速度较为缓慢。AK104更像是一个低毒的PD-1单抗，目前正在开发的适应症也看不出来继续与K药硬刚的态势。
二、AK112
AK112已经获得三个BTD认定，均由CDE在2022年授予，分别是单药一线治疗PD-L1表达阳性的非小细胞肺癌（2022年8月）、联合化疗二线治疗EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变的非鳞状非小细胞肺癌（2022年10月）、联合多西他赛二线治疗PD-1/L1单抗联合含铂化疗失败的非小细胞肺癌（2022年11月）。这三个适应症都是围绕着第一大瘤种非小细胞肺癌，第一个是直接与K药头对头，第二个是K药还没有拿下的适应症，第三个是K药的天然软肋。这三个适应症的价值都很大，难怪Summit对AK112青睐有加。
从机制上讲，AK112更像是一个低毒的PD-1单抗结合一个低毒的贝伐单抗。因为具有抗血管生成作用，AK112的ORR和PFS会比较好，但高ORR和长PFS能否必然转化为长OS，仍然谈不上板上钉钉。话说回来，如果不存在变数，可能也轮不到Summit购买AK112。就贝伐单抗而言，至少在乳腺癌和胶质瘤中，都是可以延长PFS但无法延长OS。
事实上，PD-1单抗联合抗血管生成药物的可乐组合最初被寄予厚望，但一路走来却是磕磕绊绊。具体而言，K药联合仑伐替尼一线治疗肾细胞癌的Clear试验OS达标，对照组是舒尼替尼；K药联合仑伐替尼二线治疗子宫内膜癌的KEYNOTE-775试验OS达标，对照组是紫杉醇+卡铂，这两项3期试验的成功很难说OS延长主要是仑伐替尼的功劳。
K药联合仑伐替尼一线治疗黑色素瘤的LEAP-003试验、一线治疗非小细胞肺癌的LEAP-007试验、一线治疗尿路上皮癌的LEAP-011试验的对照组均是K药，由此可以判断抗血管生成药物仑伐替尼的价值，但可惜这三项3期试验都失败了，都没有达到OS终点，说明免疫疗法联合抗血管生成药物即便能够延长PFS，也无法保证必然延长OS。因此，AK112与K药的头对头试验必须经过OS终点的检验后，才能真正判断孰优孰劣。
三、KN-046
KN-046迄今没有获得CDE的BTD认定，但有一项正在进行的3期试验足以证明康宁的强大信心，那就是胰腺癌适应症，这也是K药等一干免疫检查点抑制剂没有成功的瘤种。
从机制上看，KN-046更像是一款优化的CTLA-4单抗。因为OncoC4与BioNTech的近期交易，CTLA-4单抗再次被聚焦关注。在免疫检查点领域，CTLA-4单抗最先成药，PD-1单抗大行其道，TIGIT单抗扑朔迷离，LAG-3单抗姗姗来迟，提示在PD-1单抗之后，新的免疫检查点药物似乎难当大任。
从原理上讲，旨在减少毒性的双抗比旨在提高疗效的双抗更容易实现，而CTLA单抗比PD-1单抗改善毒性的空间更大，KN-046似乎更值得期待，其机制也更容易理解。目前，KN-046联合AG化疗一线治疗胰腺癌的3期试验已经完成患者入组，如果PFS能够延长，那么OS延长的确定性更强。
四、K药本身
默沙东除了尝试K药与仑伐替尼联用之外，还尝试K药与ADC联用。不像P53或者其他免疫检查点等靶点具有普适性，ADC药物将会针对细胞膜上的特定靶点，所以，不排除未来将广谱的K药与多个ADC联用，分门别类地治疗多个瘤种。果真如此的话，尽管很难有广谱的ADC，但在众多实力ADC新药的加持下，K药反而可能会在若干年内继续占据肿瘤治疗的C位。