比较AK104和KN046在设计理念上的区别

康方生物和 $康宁杰瑞制药-B(09966)$  在双抗研发方面目前走在前列，而且104和046都是包含双重免疫检查点的双抗，自然而然，它们常被放在一起比较。

104是PD-1/CTLA-4双抗，046是PD-L1/CTLA-4双抗，表面上它们的区别是PD-1和PD-L1，但从分子设计上判断，这两个双抗的本质区别在于：104的核心是PD-1抗体，046的核心是CTLA-4抗体。换句话说，104是升级版的PD-1抗体，而046是升级版的CTLA-4抗体。

104使用的PD-1抗体来自105单抗，都是IgG1亚型。与IgG4亚型相比，IgG1亚型具有更强的Fc功能。在PD-1单抗中，早早获批的K药、O药、信迪利和特瑞普利都是IgG4亚型，Fc功能较弱，后来的替雷利珠也是IgG4亚型，为了表示与前人总要有所区别，就改造了Fc段，但临床治疗效果好像没有特别突出。

不过，对于105单抗而言，如果不把Fc功能阉割掉，NK细胞、巨噬细胞就会和自身T细胞自相残杀，训练有素的T细胞刚准备好攻击敌军（肿瘤细胞），就遭到友军（NK细胞和巨噬细胞）背后黑枪，白白练就一身好功夫，出师未捷身先死。所以，把105的Fc功能完全去除实乃无奈之举。

046使用的PD-L1抗体是纳米单抗Fab段，使用的CTLA-4抗体也是纳米单抗Fab段。纳米单抗的好处是组织渗透性好，坏处是在体内很快就被清除出去。为了保持作用持久性，于是就嫁接了天然IgG1的Fc段，不仅结构稳定，而且疗效持久。

和绵柔的035相比，046是和伊匹单抗一样的狠角色，因为它具有完整而强大的Fc功能。046会引导NK细胞和巨噬细胞干死目标细胞，但它的目标并非肿瘤细胞，而是肿瘤微环境中的Treg。Treg本来是免疫系统中的高级指挥官，却在肿瘤微环境中被肿瘤细胞的糖衣炮弹诱导叛变，发出投降指令，让一线战斗的T细胞放下武器。

伊匹单抗就是一把狙击枪，可以把肿瘤微环境中投降叛变的Treg一枪毙命，从而让T细胞源源不断得奔赴一线投入剿灭肿瘤的战斗。所以，伊匹单抗治疗肿瘤一旦有效，效果就会出奇得好，并且持久有效。但遗憾的是，伊匹单抗出世太早，当时经验缺乏，没有给它装上瞄准镜，导致它对外周淋巴结里面的Treg也不放过，从而诱导严重的炎症反应。用一句话总结就是，伊匹单抗效果是真的好，副作用是真的大，能熬过副作用几乎就能获得良好疗效。

针对Treg开发me-better可以有多种优化策略，我在《KN046如果开发成功，会证伪什么？》中介绍了三种开发路线。个人认为最好的策略就是，只干掉肿瘤微环境中的Treg，但保留外周淋巴组织中的Treg，这样就可以既能保证T细胞杀灭肿瘤细胞，保证持久疗效，也可以稳定外周免疫系统，减少不良反应。从官网披露的信息来看，046就是基于这样的理念设计的一款双抗，而且PD-L1纳米单抗的Fab段在CTLA-4纳米单抗的Fab段的外部，保证与肿瘤细胞表面的PD-L1优先结合，确实体现出了设计之美。至于产品能否完全体现设计意图，就需要我们从临床试验的数据中去对照验证了。